恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎的疗效及安全性

方楚葵

广东省汕尾市人民医院感染科，广东汕尾 516600

恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎的疗效及安全性

方楚葵

广东省汕尾市人民医院感染科，广东汕尾 516600

目的评价恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎的疗效及安全性。方法将我院2013年6月～2016年8月期间收治的64例拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者随机分为研究组和对照组，给予对照组患者拉米夫定﹑阿德福韦酯联合治疗，给予研究组患者恩替卡韦﹑阿德福韦酯联合治疗，治疗周期为48周。结果治疗后12﹑36周研究组患者的肝功能指标检测结果均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），HBV-DNA转阴率均高于对照组（P＜0.05），治疗期间的病毒学反弹发生率为1.85%，低于对照组的12.96%（P＜0.05），治疗结束后的临床治疗总有效率为90.74%，高于对照组的70.37%（P＜0.05）。结论恩替卡韦用于治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者，能够获得确切疗效，且治疗期间的病毒学反弹发生率低，安全性高。

拉米夫定耐药；慢性乙型肝炎；恩替卡韦；HBV-DNA转阴率；病毒学反弹

现阶段药物治疗仍是各国临床治疗慢性乙型肝炎的首选方法。拉夫米定是全球范围内第一个被应用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物，在过去的十几年里，使诸多慢性乙型肝炎患者受益[1-2]。但与此同时，慢性乙型肝炎患者的拉夫米定耐药问题也引起了各国临床的广泛关注[3]。调查结果显示，慢性乙型肝炎患者在使用拉夫米定到第五年时的耐药率高达70%，随着拉夫米定耐药率的上升，患者的治疗效果也会受到越来越明显的影响[4]。因此，探讨能够进一步改善拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者临床疗效的治疗方案十分必要[5]。恩替卡韦是2005年上市应用的一种核苷类药。本研究对该药物治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎的疗效及安全性进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2013年6月～2016年8月期间收治的64例拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）明确诊断为慢性乙型肝炎；（3）使用拉夫米定治疗48周，HBeAg仍为阳性；（4）同意参与研究及随访，签署研究知情同意书。排除标准：（1）合并免疫系统疾病；（2）合并恶性肿瘤疾病；（3）妊娠期﹑哺乳期女性。应用随机数字表法将64例患者随机平均分为研究组和对照组。研究组的男女比例为31 : 23，年龄25～68岁，平均（40.4±5.3）岁，病程3～11年，平均（5.56±0.83）年。对照组男33例，女21例，年龄27～64岁，平均（39.9±5.2）岁，病程2～13年，平均（5.62±0.90）年。两组患者性别﹑年龄﹑病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已获取医院伦理委员会批准。

表1 两组治疗前、治疗后12、36周的ALT、TBIL、DBIL检测结果比较（± s）

表1 两组治疗前、治疗后12、36周的ALT、TBIL、DBIL检测结果比较（± s）

组别 ALT（U/L） TBIL（μmol/L） DBIL（μmol/L）治疗前 治疗后12周 治疗后36周 治疗前 治疗后12周 治疗后36周 治疗前 治疗后12周 治疗后36周研究组 84.11±5.83 76.25±6.22 71.46±5.93 9.86±1.14 7.65±1.02 5.20±1.14 8.05±1.10 5.59±0.88 4.38±0.76对照组 83.96±5.45 87.39±6.13 82.45±5.80 9.90±1.04 8.99±0.95 6.68±1.21 8.14±1.12 7.48±0.71 6.70±0.68 t 0.084 5.705 5.925 0.116 4.299 3.981 0.256 7.475 10.174 P 0.934 0.000 0.000 0.908 0.000 0.000 0.799 0.000 0.000

表3 两组临床治疗总有效率比较[n（%）]

1.2 方法

研究组给予研究组患者恩替卡韦（海南中和药业有限公司，H20100065，0.5mg）﹑阿德福韦酯（悦康药业集团有限公司，H20110088，10mg）联合治疗。用药方法：恩替卡韦，口服，每次0.5mg，每日1次，阿德福韦酯，口服，每次10mg，每日1次，治疗周期为48周。对照组给予对照组患者拉米夫定（安徽贝克生物制药有限公司，H20103618，0.1g）﹑阿德福韦酯联合治疗。用药方法：阿德福韦酯用药方法与研究组相同，拉夫米定，口服，每次0.1g，每日1次，治疗周期为48周。

1.3 观察指标

本研究对比两组患者治疗12﹑36周时的肝功能﹑HBV-DNA转阴率以及治疗期间的病毒学反弹发生率和治疗结束后的临床治疗总有效率。肝功能指标：包括ALT（谷丙转氨酶）﹑TBIL（总胆红素）﹑DBIL（直接胆红素）。

疗效判定标准：根据患者临床症状变化情况和肝功能指标变化情况进行疗效判定。（1）基本治愈：治疗结束后，肝区疼痛﹑腹胀等临床症状基本消失，肝功能指标恢复至正常范围内；（2）有效：治疗结束后，上述临床症状均得到明显缓解，肝功能指标下降≥50%；（3）无效：治疗结束后，患者上述临床症状和肝功能均无明显改善。HBV-DNA转阴：HBV-DNA定量检查值＜1000cps/mL时即判定为HBV-DNA转阴，HBV-DNA转阴例数占总例数的百分比即为HBV-DNA转阴率。病毒学反弹：治疗过程中患者依从性良好，间隔1个月的两次血清HBV-DNA检查显示血清HBV-DNA载量比获得应答后的最低值的上升值高。

1.4 统计学处理

基于统计学软件SPSS19.0建立数据统计分析模型，计数资料以百分数表示，计量资料以（）表示，分别采用χ2和t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前、治疗后12、36周的肝功能比较

两组治疗前﹑治疗后 12﹑36周的 ALT﹑TBIL﹑DBIL检测结果，见表1。

2.2 两组患者治疗后12、36周的HBV-DNA转阴率比较

两组治疗前均为阳性，研究组患者治疗后12周﹑36周的HBV-DNA转阴率，明显高于对照组，见表2。

表2 两组治疗后12、36周的HBV-DNA转阴率比较[n（%）]

2.3 两组患者的临床治疗总有效率比较

研究组临床治疗总有效率为90.63%，明显高于对照组的71.88%。见表3。

2.4 两组患者治疗期间的病毒学反弹发生率比较

研究组治疗期间病毒学反弹率为3.13%，明显低于对照组的15.63%，见表4。

表4 两组患者治疗期间的病毒学反弹发生率比较[n（%）]

3 讨论

慢性乙型肝炎是指由感染HBV（乙型肝炎病毒）引起的肝脏疾病，为诱发肝硬化﹑肝癌等严重肝脏疾病的主要危险因素，具有病程长﹑根治难度大的特点，现阶段已成为全球共同关注的健康问题[6-10]。拉米夫定为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的代表性药物，应用初期为很多患者带来了福音，但长期应用会发现该药物会出现耐药性，治疗期间易发生病毒学反弹[11]。

研究证实阿德福韦酯与拉夫米定联合应用能够减少拉夫米定耐药的产生，故该药物方案在一段时间内为我国临床治疗拉夫米定耐药的慢性乙型肝炎的常用方案[12]。慢性乙型肝炎防治指南（2005年）中指出，建议长期应用拉夫米定治疗产生耐药的患者改用其他批准上市应用的核苷类药治疗[13]。药理研究证实，该药物能够抑制HBV的多种活性，发挥强大的抗病毒作用，具体抗病毒机制为：（1）通过抑制前基因组mRNA逆转录负链的形成，减少和阻止HBV的复制；（2）能够抑制HBV多聚酶的启动；（3）通过抑制HBV-DNA正链的形成，控制肝炎性反应[14]。且近年来报道的一部分体外试验结果显示，该药物与拉夫米定无交叉耐药性，安全性较高[15]。

本研究对恩替卡韦治疗拉夫米定耐药的慢性乙型肝炎的临床疗效及安全性进行评价。由上文表1﹑2数据可知，两组患者随着治疗周期的延长，肝功能不断改善，HBV-DNA转阴率不断升高，但研究组患者的肝功能改善幅度和HBV-DNA转阴率上升幅度均较对照组患者大。由上文表3数据可知，治疗结束后，研究组患者的临床治疗效果优于对照组患者。由上文表4数据可知，研究组患者治疗期间的病毒学反弹发生率明显低于对照组患者。对上述研究结果进行深入分析，本研究认为恩替卡韦治疗拉夫米定耐药的慢性乙型肝炎，疗效可靠，病毒学反弹发生率低，安全性高，值得在临床上得到深入推广应用。

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Efficacy and safety of entecavir in the treatment of lamivudine -resistant chronic

FANG Chukui
Department of Infectious Diseases,the People's Hospital of Shanwei City,Shanwei 516600,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of entecavir in the treatment of lamivudine-resistant chronic hepatitis B.Methods64 patients with chronic hepatitis B treated in our hospital from June 2013 to August 2016 were randomly divided into study group and control group.Patients in control group were treated with lamivudine,trevfloxacin combined treatment,and patients in study group were treated with entecavir,adefovir dipivoxil combined treatment.The treatment cycle was 48 weeks.ResultsThe results of liver function test at 12 weeks and 36 weeks after treatment in the study group were significantly higher than those in the control group (P＜0.05).HBVDNA negative rate was higher than that of the control group (P＜0.05).The total effective rate of clinical treatment after treatment was 90.74%,which was higher than that of the control group with 70.37%(P＜0.05).ConclusionEntecavir for the treatment of lamivudine-resistant patients with chronic hepatitis B can achieve the exact effect.And the incidence of virological rebound during treatment is low,it has high safety.

Lamivudine resistance;Chronic hepatitis B;Entecavir;HBV-DNA negative rate;Virological rebound

R512.62

A

2095-0616（2017）19-68-03

2017-06-20）