雷替曲塞联合奥沙利铂方案二线治疗晚期结直肠癌的有效性和安全性分析

李旭丹 林铁强

广东省普宁市康美医院内三科，广东普宁 515300

雷替曲塞联合奥沙利铂方案二线治疗晚期结直肠癌的有效性和安全性分析

李旭丹 林铁强

广东省普宁市康美医院内三科，广东普宁 515300

目的探索分析针对晚期结直肠癌患者以雷替曲塞联合奥沙利铂方案进行二线治疗的有效性以及安全性。方法将我院2015年1月～2016年12月期间收治的晚期结直肠癌患者64例作为研究对象并随机分组，对照组32例均实施常规5-Fu以及甲酰四氢叶酸钙联合奥沙利铂化疗，研究组32例均接受雷替曲塞联合奥沙利铂化疗。将两组患者的临床疗效以及安全性情况进行对比。结果接受治疗后，研究组临床总有效率为37.50%，显著高于对照组的15.63%（P＜0.05）；研究组疾病控制率为81.25%，显著高于对照组的56.25%（P＜0.05）。两组患者高发毒副反应为骨髓抑制，以中性粒细胞减少以及血小板减少为主，两组发生率相对接近（P＞0.05）；研究组转氨酶升高发生率为21.88%，显著低于对照组的46.88%（P＜0.05）；研究组呕吐腹泻发生率为31.25%，显著低于对照组的56.25%（P＜0.05）。研究组平均疾病进展时间及患者平均生存期均略长于对照组（P＞0.05）；研究组1年生存率为68.75%，显著高于对照组的43.75%（P＜0.05）。结论针对晚期结直肠癌患者以雷替曲塞联合奥沙利铂方案进行二线治疗，临床效果显著，安全性高，具有推广应用价值。

雷替曲塞；奥沙利铂；结直肠癌；二线化疗；有效性；安全性

近年来，由于多种原因的交互作用，导致结直肠癌具有较高的发病率，严重影响患者健康以及生命安全[1-2]。该病属于我国发病率较高的癌症类型，仅次于肺癌和胃癌[3]。常规临床实践中，针对接受手术治疗患者实施一线化疗。尽管可以取得一定的效果，但部分患者治疗后复发转移[4]。针对复发转移晚期患者而言，积极实施针对性的二线化疗，可以有效提升患者的生活质量，同时还可以有效延长患者的生存期[5]。目前针对该类患者所开展的标准化疗方案方面，5-Fu属于最基本化疗药物，虽然可以产生一定的效果，但该药容易使患者产生耐药性，而一旦发生5-Fu耐药后，则难以实施有效的继续化疗[6]。我院积极探索新的二线化疗方法，探索分析针对晚期结直肠癌患者以雷替曲塞联合奥沙利铂方案进行二线治疗的有效性以及安全性，取得了一定的经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究所纳入患者均为我院2015年1月～2016年12月期间收治的晚期结直肠癌患者，共计64例，其中男38例﹑女26例；年龄36～75岁，平均（50.3±8.5）岁。纳入标准：具有明显的结直肠癌相关临床症状并经病理学检查确诊为晚期结直肠癌；均曾经实施5-Fu﹑甲酰四氢叶酸钙联合伊立替康方案一线治疗，其效果均为失败。排除标准：并发全身化疗禁忌证患者；合并其他恶性肿瘤病患者。ECOG评分情况中，含0分患者26例﹑1分患者27例﹑2分患者11例。在原发肿瘤疾病类型方面，含结肠癌患者44例﹑直肠癌患者20例，其病理类型均属于腺癌。患者局部复发15例，远处转移49例。本研究经相关医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意纳入本研究。随机分组，各32例。研究组男18例﹑女14例；年龄36～74岁，平均（50.6±7.5）岁。ECOG0分患者13例﹑1分患者14例﹑2分患者5例。结肠癌患者21例﹑直肠癌患者11例。局部复发8例，远处转移24例。对照组男20例﹑女12例；年龄38～75岁，平均（49.5±8.6）岁。ECOG0分患者13例﹑1分患者13例﹑2分患者6例。结肠癌患者23例﹑直肠癌患者9例。局部复发7例，远处转移25例。两组患者上述相关方面一般资料数据差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

对照组[7]：均接受常规方式的5-Fu﹑甲酰四氢叶酸钙联合奥沙利铂化疗。奥沙利铂（浙江海正药业股份有限公司，H20093811）剂量为130mg每平方米体表面积，静脉滴注，每日1次；甲酰四氢叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，H32022391）剂量为200mg每平方米体表面积，静脉滴注，每日1次；5-Fu（亚宝药业集团股份有限公司，H20057995）剂量为375mg每平方米体表面积，静脉滴注，每日1次。

研究组[8]：均接受雷替曲塞联合奥沙利铂化疗。雷替曲塞（南京正大天晴制药有限公司，H20090325）剂量为3mg每平方米体表面积，静脉滴注，每日1次；奥沙利铂（浙江海正药业股份有限公司，H20093811）剂量130mg每平方米体表面积，静脉滴注，每日1次。上述二种化疗方案，均以持续治疗3周为1周期。所有研究对象在实施上述化疗方案过程中，均常规接受护胃﹑保肝以及预防呕吐等相关性处理。

1.3 观察指标[9-10]

（1）临床疗效：患者接受2周期治疗后进行疗效评价，参照RECIST1.0标准，含完全缓解﹑部分缓解﹑病情稳定﹑治疗无效4种情况。前二者所占比例之和计入有效率，前三者所占比例之和计入疾病控制率。（2）毒副反应情况。（3）平均疾病进展时间﹑平均生存期﹑1年生存率。

1.4 统计学处理[11]

应用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析。结果以率（%）及（）表示，比较采用χ2或t检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期临床疗效情况比较

接受治疗后，研究组临床总有效率为37.50%，显著高于对照组的15.63%（P＜0.05）；研究组疾病控制率为81.25%，显著高于对照组的56.25%（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者毒副反应情况比较

两组患者高发毒副反应为骨髓抑制，以中性粒细胞减少以及血小板减少为主，两组发生率相对接近（P＞0.05）；研究组转氨酶升高发生率为21.88%，显著低于对照组的46.88%（P＜0.05）；研究组呕吐腹泻发生率为31.25%，显著低于对照组的56.25%（P＜0.05）。见表2。

表1 两组患者近期临床疗效情况比较[n（%）]

表2 两组患者毒副反应情况比较[n（%）]

2.3 两组患者平均疾病进展时间、平均生存期及1年生存率情况比较

研究组平均疾病进展时间及患者平均生存期均略长于对照组（P＞0.05）；研究组1年生存率为68.75%，显著高于对照组的43.75%（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者平均疾病进展时间、平均生存期及1年生存率情况比较（ ± s）

表3 两组患者平均疾病进展时间、平均生存期及1年生存率情况比较（ ± s）

组别 n 疾病进展时间（月）1年生存[n（%）]研究组 32 6.86±3.25 11.53±4.53 22（68.75）对照组 32 5.55±3.48 10.24±4.25 14（43.75）t/χ2 1.56 1.18 4.06 P＞0.05 ＞0.05 ＜0.05生存期（月）

3 讨论

临床实践认为，晚期结直肠癌的化疗有效率不高。目前条件下，随着医疗技术的不断提升，针对结直肠癌患者所开展的相关性治疗已经逐渐趋于标准化，一般是实施根治性手术并联合实施术后标准化疗[12]。目前指南以及共识建议晚期结直肠癌一线化疗首选FOLFOX或FOLFIRI联合生物靶向药物治疗，但生物靶向药物具有一定的适应证，加之其价格相对昂贵，无法得到普及使用。且部分患者在实施上述治疗后，还是具有一定的复发率和转移率，严重影响其预后。针对部分难以实施手术治疗的患者而言，靶向治疗以及二线化疗已经成为主要治疗手段[13]。雷替曲塞属于一类一种喹唑啉叶酸盐类似物，其经抑制胸腺嘧啶合成酶进而产生抗癌效果。该要为细胞毒药物，其可以通过还原型叶酸甲胺蝶琳细胞膜载体被细胞主动摄取，在顺利进入细胞后，可以快速而完全地被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为多聚谷氨酸类化合物。雷替曲塞在患者体内，能够形成较高的组织血浆药物浓度比，可以在细胞内停留较长时间，进而有效延长细胞毒作用时间[14]。同5-Fu相比，雷替曲塞的针对性更强，既存在较为明显的细胞毒活性，又毒副反应低[15]。奥沙利铂属于一类新型治疗药物，起可以使DNA产生双链断裂，形成相应的链间以及链内的相应交联，进而使DNA复制受到一定抑制。雷替曲塞与奥沙利铂两种药物不存在相同的毒副反应以及抗癌机制，所以也不会产生交叉的耐药的作用效果。大量的临床研究结果显示，雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌，可以产生显著的临床疗效，二者可实现协同增效的作用。

本研究中，对照组均接受常规方式的5-Fu﹑甲酰四氢叶酸钙联合奥沙利铂化疗，研究组均接受雷替曲塞联合奥沙利铂化疗。接受治疗后，研究组临床总有效率显著性高于对照组；研究组疾病控制率显著性高于对照组。这证明了针对患者实施雷替曲塞联合奥沙利铂方案化疗的有效性和科学性。两组患者高发毒副反应为骨髓抑制，以中性粒细胞减少以及血小板减少为主，两组发生率相对接近；研究组转氨酶升高发生率显著性低于对照组；研究组呕吐腹泻发生率显著性低于对照组。这表明，针对化疗所造成的胃肠道反应方面以及预防肝脏损伤方面，雷替曲塞存在着明显的优势。研究组平均疾病进展时间及患者平均生存期均略长于对照组（P＞0.05）；研究组1年生存率为显著性高于对照组。这证明雷替曲塞联合奥沙利铂化疗可言有效改善患者预后。因此，针对晚期结直肠癌患者予以雷替曲塞联合奥沙利铂方案化疗，可以有效改善患者的有效率﹑疾病控制率以及无疾病进展生存期。值得推广应用。

[1] 杨建伟，林锦源，高炜，等.雷替曲塞/贝伐珠单抗联合伊立替康或奥沙利铂方案治疗晚期结直肠癌的临床观察 [J].临床肿瘤学杂志，2013，18（1）：70-73.

[2] 牛楠，吴荣，陈威，等.雷替曲塞联合奥沙利铂治疗老年晚期结直肠癌的疗效分析[J].中国医科大学学报，2013，42（8）：682-685.

[3] 朱大高，王辉.雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的临床疗效观察[J].中国医学创新，2015，12（7）：51-53.

[4] 卢平，胡秋博.雷替曲塞联合奥沙利铂治疗老年晚期结直肠癌的临床效果观察[J].社区医学杂志，2015，8（3）：41-42.

[5] 赖林，胡晓桦，侯恩存.雷替曲塞单药与联合奥沙利铂或伊立替康二线治疗晚期结直肠癌的临床对比观察 [J].广西医学，2015，34（4）：492-496.

[6] 王晓元，李曙光，赵轶锋，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌疗效的Meta分析[J].实用癌症杂志，2015，30（9）：1354-1356.

[7] 庄志祥，沈旭东，沈丽琴，等.雷替曲塞与5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的疗效比较[J].苏州大学学报（医学版），2010，30（3）：573-576+607.

[8] 冯力.雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌临床效果观察 [J].临床误诊误治，2012，25（2）：43-46.

[9] 张蓓.雷替曲塞与卡培他滨联合奥沙利铂治疗老年晚期结直肠癌的疗效比较[J].实用临床医药杂志，2012，16（19）：99-101.

[10] 赖林，侯恩存，陆运鑫，等.奥沙利铂一线治疗后再引入与雷替曲塞联合二线治疗晚期结直肠癌的临床观察 [J].中国肿瘤临床，2016，43（5）：188-193.

[11] 雷叶青，王海裕，王艺玲，等.雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗晚期结直肠癌的疗效观察[J].黑龙江医药，2016，15（2）：282-284.

[12] 陈银芸，廖江涛，吴娟.雷替曲塞与奥沙利铂在老年晚期结直肠癌患者中的联合应用研究[J].中国当代医药，2014，7（2）：78-79，82.

[13] 陈勇，王亚非.黄芪注射液辅助雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌[J].中国新药与临床杂志，2014，6（03）：218-221.

[14] 潘登，陈可和，冯国生，等.雷替曲塞联合奥沙利铂方案与XELOX方案治疗晚期结直肠癌的对比研究[J].肿瘤药学，2014，4（05）：346-349.

[15] 时淑珍，付静，董笑洋.雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌近期疗效观察[J].当代医学，2013，15（32）：143-144.

Efficacy and safety of second-line chemotherapy with pemetrexed and oxaliplatin in patients with advanced colorectal cancer

LI Xudan LIN Tieqiang
Department of Internal Medicine, Kanmei Hospital of Puning City, Puning 515300, China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of second-line chemotherapy with pemetrexed and oxaliplatin in patients with advanced colorectal cancer.Methods64 patients with advanced colorectal cancer who were treated in our hospital from January 2015 to December 2016 were selected as the research object and were randomly divided into two groups, 32 patients in the control group were treated with routine methods of 5-Fu,leucovorin and oxaliplatin chemotherapy, 32 patients of the study group were treated with pemetrexed combined with oxaliplatin chemotherapy. The clinical efficacy and safety of the two groups were compared.ResultsAfter treatment, the total effective rate of the study group was 18.75%, which was significantly higher than 15.63% of the control group(P＜0.05). The disease control rate of the study group was 62.50%, which was significantly higher than 56.25% of the control group(P＜0.05). Two groups of patients with high incidence of adverse reactions were bone marrow suppression, neutrophil and thrombocytopenia were the main, the incidence of two groups was relatively close(P＞0.05). The incidence of transaminase elevation in the study group was 21.88%, which was significantly lower than 46.88% in the control group(P＜0.05). The incidence of vomiting and diarrhea in the study group was 31.25%,which was significantly lower than 56.25% of the control group(P＜0.05).The average disease progression time and the average survival time of the study group were slightly longer than those of the control group (P＞0.05). the 1 year survival rate of the study group was 68.75%, which was slightly higher than 43.75% of the control group(P＜0.05).ConclusionFor the patients with advanced colorectal cancer, the second-line therapy with the combination of pemetrexed and oxaliplatin has significant clinical effect, high safety, and is worthy of popularization and application.

Pemetrexed; Oxaliplatin; Colorectal cancer; Second-line chemotherapy; Efficacy; Safety

R735.3

A

2095-0616（2017）19-246-04

2017-05-19）