非瓣膜病性心房纤颤及其合并脑栓塞患者的抗凝治疗

饶文洁，姜春黎，王琳，刘娜，薛叶潇，徐加平，尤寿江，曹勇军

·论著·

非瓣膜病性心房纤颤及其合并脑栓塞患者的抗凝治疗

饶文洁，姜春黎，王琳，刘娜，薛叶潇，徐加平，尤寿江，曹勇军

目的探讨非瓣膜病性心房纤颤(房颤)及其合并脑栓塞患者的抗凝治疗情况。方法采集2012年1月～2013年12月于苏州大学附属第二医院治疗的208例心源性脑栓塞患者的临床资料，对其中存活的164例非瓣膜病性房颤(包括华法林抗凝治疗34例，抗血小板治疗130例)以及另行采集的36例一级预防华法林抗凝治疗的非瓣膜病性房颤患者随访1年。分析70例华法林抗凝治疗患者的基本情况，并依据预防等级、年龄、国际标准化比值(INR)控制水平、1年内是否继发出血进行分组比较，并分析与稳态时华法林剂量相关的因素。结果164例非瓣膜病性房颤合并脑栓塞患者中，华法林抗凝组患者年龄、入院NIHSS评分明显低于抗血小板组，INR、1年内颅内外出血发生率明显高于抗血小板组(均P<0.05)。70例抗凝治疗患者中，与二级预防相比，一级预防的患者年龄、房颤患者口服抗凝药物出血评分(HAS-BLED评分)和1年停用华法林的比例明显降低，身高、体质量和华法林初始剂量明显增高(均P<0.05)；与<65岁的患者相比，≥65岁患者的房颤患者脑卒中风险评分和HAS-BLED评分明显增高，华法林初始剂量和稳态华法林剂量明显降低(均P<0.05)；INR 1.5～2.0的与INR 2.1～3.0的患者临床资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；与1年内未继发出血的患者比较，1年内继发出血的患者入院NIHSS评分明显增高，初始INR水平明显降低(均P<0.05)。稳态时华法林剂量与年龄呈负相关，与初始华法林剂量呈正相关(均P<0.05)。结论对于非瓣膜病性房颤合并脑栓塞患者而言，华法林抗凝治疗较抗血小板治疗的出血风险高。对于华法林抗凝治疗的非瓣膜病性房颤患者而言，一级预防较二级预防的患者年龄更轻、服药依从性好；低抗凝强度(INR 1.5～2.0)与传统抗凝强度(INR 2.1～3.0)在降低脑卒中发生率、出血风险方面无明显差别；年龄较轻患者华法林初始剂量及稳态时剂量均较高，但脑卒中风险及出血风险较低。

非瓣膜病性心房纤颤；脑栓塞；抗凝；华法林

缺血性脑卒中有20%左右为心脏功能或结构异常所致，即心源性脑栓塞[1]。引起心源性脑栓塞的最常见病因为心房纤颤(房颤)，而其中非瓣膜病性房颤占半数左右[2]。心源性脑栓塞往往急性起病，症状重、预后差，初次发病后再发风险较高。防治非瓣膜病性房颤引起的脑栓塞最重要及有效的治疗为口服抗凝药物治疗，以华法林最常用。然而华法林的使用仍面临很多挑战，药物剂量的调整，出血风险的增加，药物的相互作用等。最近研究[3]显示,使用华法林抗凝治疗合格者仅达半数。如何正确使用抗凝药物成为防治心源性栓塞的关键。本研究通过分析华法林抗凝治疗的非瓣膜病性房颤及其合并脑栓塞患者的临床资料，探讨与华法林最适维持剂量相关的因素及此类患者的出血转化率等临床关键指标，以期更好地指导非瓣膜病性房颤及其所致心源性脑栓塞患者的抗凝治疗。

1 对象与方法

1.1 对象 系2012年1月～2013年12月于我院治疗的心源性脑栓塞患者208例，均为此次新发脑梗死，符合心源性脑栓塞诊断标准[4]。其中3个月内死亡33例，存活175例；存活患者中164例非瓣膜病性房颤患者根据抗栓情况分为华法林抗凝组34例和抗血小板组130例；另收集同时间段于神经内科门诊行一级预防华法林抗凝治疗的非瓣膜病性房颤患者36例，所有患者均参照非瓣膜病性房颤诊断标准[5]，随访期1年。入选标准：(1)所有心源性脑栓塞患者均行头颅MRI或CT检查，证实为新发脑梗死；(2)房颤患者心房纤颤持续时间持续1个月以上，既往使用药物或电复律转复失败或窦性心律不能长期维持者；(3)给予一级预防抗凝治疗的非瓣膜病性房颤患者需有1种及以上中危因素：心力衰竭、年龄≥75岁、高血压、左室收缩功能受损(左心室射血分数≤35%或左心室缩短分数≤25%)、糖尿病；(4)年龄≥18岁。排除标准：(1)对华法林、抗血小板药物过敏或有禁忌者；(2)血液病及出血倾向者；(3)有活动性消化道溃疡病史者；(4)慢性肝、肾功能不全者；(5)严重感染者；(6)不能配合及无法随访者。

1.2 方法

1.2.1 用药及监测 若患者既往无抗凝治疗史，则本次华法林初始剂量为1.875～3.125 mg，统一于每日16:00给药；有抗凝治疗史的患者可参考既往用药剂量给药，抗凝患者于用药第5 d 8:00首次测定国际标准化比值(INR)。之后每3 d复查INR，一般华法林每次增减剂量为0.625 mg，使目标INR维持在1.5～3.0。达标后每周复查INR，连续2次INR在目标范围后改为每2周复查INR，达标后继续每4周复查INR。若INR复测值不在目标范围内则继续调整华法林用量并监测INR水平，直至连续3次(每次间隔1周以上)INR在目标范围内，则认为达到华法林抗凝治疗稳态。接受抗血小板治疗的患者每日8:00给予阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg。

1.2.2 观察指标 (1)人口学资料：年龄、性别、个人史、体质量、身高、NIHSS评分、房颤患者脑卒中风险评分(CHA2DS2-VASc评分)、房颤患者口服抗凝药物出血评分(HAS-BLED评分)；(2)预后指标及安全性：1年时mRS评分、脑栓塞后出血转化、随访1年内出血事件、栓塞事件、死亡事件；(3)与华法林使用相关监测指标：华法林初始及稳态时剂量、初始及稳态时平均INR、INR稳定度(同一时间段内,在抗凝目标值范围内的INR检查数/INR检查总数)、1年停用华法林事件。

1.2.3 统计学方法 所有统计分析均由SPSS 19.0软件完成。符合正态分布的计量资料两组间比较采用t检验，偏态计量资料采用非参数秩和检验，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，使用Pearson相关分析(两个变量均服从双正态分布)。以r表示简单相关系数分析稳态时华法林剂量与各观察指标的相关性，以多元逐步回归分析得出与稳态时华法林剂量有关的回归方程，并注意检验方程中各自变量之间的交互作用。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 心源性脑栓塞患者基线资料 208例心源性脑栓塞患者中，男95例，女113例；年龄26～99岁，平均(73.27±11.92)岁；入院时NIHSS评分平均(10.71±7.02)分。病因以非瓣膜病性房颤最常见(193例，92.8%)，其次为风湿性心脏瓣膜病(12例，5.8%)，栓塞后继发出血比例较高(37例，17.8%)。OCSP分型以完全前循环梗死最常见(121例，58.2%)。根据CHA2DS2-VASc评分，心源性脑栓塞患者绝大多数伴有中、高危脑卒中风险，并需抗凝治疗，但有3/4的患者抗凝治疗后伴有高出血风险(HAS-BLED评分≥3分，156 例，75.0%)。

2.2 华法林抗凝组与抗血小板组患者临床资料的比较 见表1。华法林抗凝组患者年龄、入院NIHSS评分明显低于抗血小板组，INR、1年内颅内外出血发生率明显高于抗血小板组(均P<0.05)。

表1 华法林抗凝组与抗血小板组患者临床资料的比较(x±s,例,%)临床资料华法林抗凝组(n=34)抗血小板组(n=130)P值年龄(岁)68.18±12.1774.02±11.580.002性别(女)18(52.9)66(50.8)0.822房颤病程(年)8.29±4.898.56±6.340.778INR1.60±0.891.12±0.200.008入院NIHSS评分(分)7.94±6.6010.50±5.870.029CHA2DS2-VASc评分(分)3.35±1.573.52±1.490.729HAS-BLED评分(分)2.76±0.992.95±0.920.2641年时mRS评分≤2分22(64.7)68(52.3)0.1961年内颅内外出血5(14.7)3(2.3)0.0111年内新发脑梗死3(8.8)4(3.1)0.3181年内死亡5(14.7)11(8.5)0.443

2.3 一级预防与二级预防的华法林抗凝治疗患者临床资料的比较 见表2。与二级预防相比，一级预防的患者年龄、HAS-BLED评分和1年停用华法林的比例明显降低，身高、体质量和华法林初始剂量明显增高(均P<0.05)。

2.4 不同年龄段的华法林抗凝治疗患者临床资料的比较 见表3。与<65岁的患者相比，≥65岁的患者CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分明显增高，华法林初始剂量和稳态华法林剂量明显降低(均P<0.05)。

表2 一级预防与二级预防的华法林抗凝治疗患者临床资料的比较(x±s,例,%)临床资料一级预防(n=36)二级预防(n=34)P值年龄(岁)62.36±10.5768.18±12.170.036性别(男)20(55.6)16(47.1)0.477体质量(kg)73.54±10.6665.00±8.060.018身高(cm)170.23±9.05161.71±6.870.010CHA2DS2-VASc评分(分)2.75±1.663.35±1.570.124HAS-BLED评分(分)1.47±1.002.76±0.990.000初始INR1.34±0.651.60±0.890.628稳态时INR2.03±0.572.30±0.480.142华法林初始剂量(mg)2.84±0.902.15±0.970.004稳态时华法林剂量(mg)2.36±0.732.00±0.640.152INR稳定度0.68±0.220.57±0.210.1491年颅内出血0(0.0)3(8.8)0.2181年颅外出血2(5.6)2(5.9)1.0001年停用华法林3(8.3)12(35.3)0.0061年新发脑梗死1(2.8)3(8.8)0.566

表3 不同年龄段的华法林抗凝治疗患者临床资料的比较(x±s,例,%)临床资料<65岁患者(n=27)≥65岁患者(n=43)P值性别(男)17(63.0)19(44.2)0.126体质量(kg)74.14±13.6366.59±9.090.124身高(cm)168.86±9.17163.43±9.500.227入院NIHSS评分(分)4.04±7.473.74±5.090.327CHA2DS2-VASc评分(分)1.78±1.193.84±1.360.000HAS-BLED评分(分)1.26±1.062.63±0.930.0001年时mRS评分≤2分23(85.2)31(72.1)0.204初始INR1.40±0.431.66±1.000.407稳态时INR2.03±0.342.13±0.660.626华法林初始剂量(mg)2.98±1.092.23±0.820.002稳态时华法林剂量(mg)2.71±0.771.98±0.550.003INR稳定度0.71±0.170.59±0.260.1391年颅内出血1(3.7)2(4.7)1.0001年颅外出血2(7.4)2(4.7)1.0001年停用华法林6(22.2)9(20.9)0.8981年新发脑梗死0(0.0)4(9.3)0.270

2.5 不同INR水平的华法林抗凝治疗患者临床资料的比较 见表4。INR 1.5～2.0的与INR 2.1～3.0的患者临床资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表4 不同INR水平的华法林抗凝治疗患者临床资料的比较(x±s,例,%)临床资料INR1.5～2.0(n=33)INR2.1～3.0(n=37)P值年龄(岁)63.39±12.7566.78±10.530.228性别(男)18(54.5)18(48.6)0.622体质量(kg)72.57±6.2967.24±12.100.284身高(cm)168.86±10.76163.43±8.700.227入院NIHSS评分(分)4.45±7.153.32±4.960.969CHA2DS2-VASc评分(分)3.00±1.733.08±1.570.838HAS-BLED评分(分)2.09±1.102.11±1.270.9521年时mRS评分≤2分24(72.7)30(81.1)0.406初始INR1.48±0.751.67±0.970.531华法林初始剂量(mg)2.69±1.022.35±0.940.159稳态时华法林剂量(mg)2.13±0.642.30±0.770.493INR稳定度0.59±0.280.68±0.190.2981年颅内出血3(9.1)0(0.0)0.1991年颅外出血3(9.1)1(2.7)0.5261年新发脑梗死3(9.1)1(2.7)0.526

2.6 1年内是否继发出血的华法林抗凝治疗患者临床资料的比较 见表5。与1年内未继发出血的患者比较，1年内继发出血的患者入院NIHSS评分明显增高，初始INR水平明显降低(均P<0.05)。

表5 1年内是否继发出血的华法林抗凝治疗患者临床资料的比较(x±s,例,%)临床资料未出血(n=63)出血(n=7)P值年龄(岁)64.90±11.4967.71±13.840.549性别(男)32(50.8)4(57.1)1.000体质量(kg)68.83±11.1268.29±6.050.904身高(cm)165.50±9.70166.71±6.950.764入院NIHSS评分(分)3.08±4.8810.86±10.650.026CHA2DS2-VASc评分(分)3.03±1.653.14±1.680.866HAS-BLED评分(分)2.08±1.202.29±1.110.6771年时mRS评分≤2分51(81.0)3(42.9)0.071初始INR1.66±0.911.11±0.090.003稳态时INR2.09±0.582.35±0.350.264华法林初始剂量(mg)2.51±0.982.50±1.170.986稳态时华法林剂量(mg)2.18±0.683.13±0.880.066INR稳定度0.66±0.220.51±0.230.1261年新发脑梗死3(4.8)1(14.3)0.350

2.7 华法林抗凝治疗患者1年内是否继发出血与初始INR水平及入院NIHSS评分的关系 Logistic回归分析结果显示，初始INR水平(P=0.202)、入院NIHSS(P=0.063)均与华法林抗凝治疗患者1年内是否继发出血无关。

2.8 与稳态时华法林剂量相关的因素分析 见表6。单因素相关分析显示，年龄与稳态时华法林剂量呈负相关；初始华法林剂量与稳态时剂量呈正相关(均P<0.05)。进一步多元逐步回归分析显示，华法林初始剂量、年龄分别为稳态时华法林剂量的影响因素(β=-0.024,P=0.037;β=0.294,P=0.016)，且年龄与华法林初始剂量之间有明显的交互作用(t=-2.623，P=0.013)。

表6 与稳态时华法林剂量相关的单因素分析相关因素相关系数(r)决定系数(R2)P值年龄-0.44119.5%0.008体质量0.3109.6%0.171身高0.1512.3%0.514华法林初始剂量0.48023.0%0.004初始INR0.2014.0%0.456稳态时INR0.0730.5%0.695

3 讨 论

房颤为心源性脑栓塞主要危险因素，其之所以易导致脑栓塞，主要与房颤患者心房收缩失调、心脏内膜功能紊乱、血液高凝状态致心房内附壁血栓形成，随血液脱落栓塞血管后即出现血栓栓塞事件。对于风湿性心脏瓣膜病等由心脏瓣膜病变所致脑卒中，优先推荐华法林抗凝治疗(INR 2.0～3.0)。对于大部分非瓣膜病性房颤患者，选用何种抗栓药物时有必要对患者进行卒中风险评分： 2012年美国胸科医师学会指南[6]建议，对于CHA2DS2-VASc评分≥2分推荐抗凝治疗。本研究主要讨论抗凝药物预防心源性脑卒中的作用，结果显示一级预防患者抗凝治疗出血风险更小。日本一项对非瓣膜病性房颤患者的卒中二级预防研究[7]中有类似发现，其结果显示二级预防较一级预防患者出血及栓塞发生率更高，但华法林抗凝治疗的稳定性更高。另外，本研究中一、二级预防患者的体质量、身高均明显不同，达到稳态时华法林的剂量与年龄呈反比、与初始华法林剂量呈正比，但由于年龄与初始华法林剂量有明显相关性。故本研究最终未得出与稳态时华法林剂量有关的指标。

研究[8]显示，标准的抗凝治疗是心源性脑栓塞预后的独立预测因素。西方国家一般推荐抗凝时INR维持在2.0～3.0[9]。然而日本最近的一项研究[10]证明低抗凝强度(INR 1.6～1.99)与高抗凝强度(INR 2.0～2.59)华法林治疗7406个非瓣膜病性房颤的日本患者中疗效无明显差异。我国学者[11]也有报道称低抗凝强度(INR 1.8～2.4)足以达到降低出血及栓塞事件发生，且与传统抗凝强度(INR 2.0～3.0)相比更安全。综合以上，本研究的抗凝治疗将INR控制在1.5～3.0，结果显示，低抗凝强度(INR 1.5～2.0)与传统抗凝强度(INR 2.1～3.0)在降低脑卒中发生率、出血风险方面无明显统计学差别，与上述研究基本一致，故非瓣膜病性房颤患者使用华法林抗凝治疗时可以将INR控制在1.5～2.0。

近日，国内有研究[12]表明非瓣膜病性房颤患者口服抗凝药治疗现状并不乐观。本研究中非瓣膜病性房颤抗凝比例只有20.7%，而华法林停用率达21.4%，华法林抗凝治疗出血发生率要明显高于抗血小板治疗。随着一些新型口服抗凝药的开发应用，弥补了华法林的不足。国外学者分别通过RE-LY研究[13]、ROCKET-AF研究[14]、ARISTOLE研究[15]证实了新型口服抗凝药达比加群、利伐沙班、阿哌沙班相较于华法林的优势：不用监测凝血指标、与食物相互作用少，疗效不低于华法林而出血风险却未上升。但对于需联合口服抗凝药(尤其是新型抗凝药)与抗血小板药物的患者，仍需要定期监测[16]。如何选择抗凝方案，仍是需要着重考虑的问题。

由于本研究属于苏州地区单中心病例回顾性研究，样本量偏少、随访时间短等原因导致统计学效度受影响，有些结果与国内外相关研究不符，下一步仍需进行大规模的前瞻、随机、对照性研究以证实。

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Studyonanticoagulationtherapyinnon-valvularatrialfibrillationpatientscombinedwithorwithoutcerebralembolism

RAOWen-jie,JIANGChun-li,WANGLin,etal.

DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215004,China

ObjectiveTo investigate the anticoagulation therapy in non-valvular atrial fibrillation (NVAF) patients combined with or without cerebral embolism.MethodsThe clinical data of 208 cardiac cerebral embolism paitents treated in the Second Affiliated Hospital of Soochow University from January 2012 to December 2013 were collected. And 164 NVAF patients with cardiac cerebral embolism (including 34 cases treated with warfarin and 130 cases treated with antiplatelet drugs) were followed-up for 1 year. And 36 NVAF patients were primary prevented with warfarin and were also followed-up for 1 year. The effectiveness of 70 patients treated with warfarin was analyzed. The clinical data of warfarin treatment based on different age, different international normalized ratio (INR) level, primary or secondary prevention, hemorrhage or not was compared. And the factors associated with stable warfarin dose were analyzed.ResultsIn the 164 NVAF patients with cerebral embolism, the age and NIHSS score of warf-arin group were significantly lower, while the INR and the risk of hemorrhage were significantly higher than anti-platelet group (allP<0.05). In the 70 anticoagulation patients, compared with secondary prevention patients, the age, estimating scale bleeding risk with anticoagulation in patients with atrial fibrillation (HAS-BLED) score and rate of warfarin block up in 1 year were significantly decreased, while the height, weight and the initial dose of warfarin of primary prevention patients were significantly increased (allP<0.05); Compared with <65 years old patients, the stroke risk score of patients with atrial fibrillation score and HAS-BLED score were significantly increased, while the initial dose and the steady state dose of warfarin of ≥65 years old patients were significantly decreased (allP<0.05); There were no statistically significant differences of clinical data between INR 1.5-2.0 patients and INR 2.1-3.0 patients (allP>0.05). Compared with patients without any hemorrhagic events within 1 year, the NIHSS score of patients with hemorrhagic events within 1 year was significantly increased, while the initial INR was significantly decreased (allP<0.05). The steady state dose of warfarin was negatively correlated with age, while positively correlated with the initial dose of warfarin (allP<0.05).ConclusionsIn NVAF patients with cerebral embolism, the hemorrhage risk of warfarin anticoagulation patients is higher than antiplatelet patients. In NVAF patients treated with warfarin, the stroke primary prevention patients are younger and with higher drug compliance than stroke secondary prevention patients; There are no statistically significant differences in the risk of ischemic stroke and any hemorrhage between low intensity anticoagulation (INR 1.5-2.0) and traditional anticoagulation (INR 2.1-3.0) treatment. The initial and steady state doses of warfarin are both higher in younger patients, but the risk of ischemic stroke and hemorrhage are lower.

non-valvular atrial fibrillation;cerebral embolism;anticoagulation;warfarin

R743.33

A

1004-1648(2017)05-0325-05

国家自然科学基金(81471195)

215004 苏州大学附属第二医院神经内科(饶文洁，王琳，刘娜，薛叶潇，徐加平，尤寿江，曹勇军)；镇江市第四人民医院神经内科(姜春黎)

曹勇军

2017-02-23

2017-03-08)