帕金森病所致比萨综合征的研究进展

高欢，叶民，毕早安，丁新生

·综述·

帕金森病所致比萨综合征的研究进展

高欢，叶民，毕早安，丁新生

帕金森病(PD)是常见的神经退行性疾病之一,躯干的异常姿势是PD患者致残的重要原因。比萨综合征(Pisa syndrome, PS)是一种以强直性躯干侧向弯曲为特征的临床综合征，是晚期PD的严重致残并发症。Ekbom等[1]于1972年作为神经安定药物的运动并发症首次描述，表现为躯干向身体一侧强直性屈曲，伴轻度后旋，不伴有其他肌张力障碍症状，因患者体态形似著名的意大利比萨斜塔而得名。PS临床上较为少见，为提高临床医师对其认识，本文对PD合并PS患者的临床研究进展作一综述。

1 流行病学

由于PS尚缺乏统一的诊断标准，使得临床报道的发病率存在显著差异(2%～90%) ，因此目前缺乏准确的流行病学数据[2]。近年来，越来越多的研究[3-4]发现PD患者在经过多巴胺能药物治疗后可能出现PS。为进一步明确PD患者中PS的发生情况及相关因素，Tinazzi等[5]进行了一项研究，评估PD患者中PS的发生率以及PS与患者人口统计学特征和临床特征之间的相关性。该研究共纳入1631例PD患者，其中有143例患者出现PS，发生率约为8.8%，伴有PS的患者年龄更大，体质量指数更低，疾病病程更长，病情也更严重，且生活质量更差。

2 病因及发病机制

PS可发生于多种神经精神疾病患者，最多见的是慢性精神分裂症患者。此外，PD、Alzheimer’s病[6]、精神发育迟滞[7]、麻痹性痴呆[8]、正常压力脑积水[9]、进行性核上性麻痹[10]、多系统萎缩[11]、肌萎缩侧索硬化[12]、麻疹感染导致亚急性硬化性全脑炎[13]都有过PS发病的报道，也有一些患者是在未接受精神药物治疗的情况下合并PS发病。

PS的发病机制目前尚有争议:一些学者[14]认为,PD的躯干侧向弯曲是一种轴性肌张力障碍。另一些则认为本体感觉异常是导致PS轴性姿态异常的主要原因[15]。然而，以椎旁肌病或骨骼及软组织为目标的研究却没有能够提供PS的周围性机制的证据[16-17]。有数据[18]表明,多巴胺能系统与PS的发病有关。动物研究[19-22]显示，当黑质纹状体损害时，躯干偏向于去神经一侧。类似的结果在立体定向丘脑底核切开术的患者中被报道，患者身体向对侧偏转[23]。在这些患者中干预的结果是明确的，即在应用左旋多巴后这种向一侧的倾斜被部分纠正，并且在对侧丘脑底核切开术后被完全纠正。但轴性症状对左旋多巴治疗反应差,表明有非多巴胺能通路也参与PS的发病[24]。在PD患者中，PS与所有多巴胺能药物有关，包括左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄丝肼、左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋，麦角碱(培高利特)和非麦角衍生物如普拉克索和罗匹尼罗,以及雷沙吉兰[3-4,25]。Catal等[26]发现,在被要求执行特定任务时，PD患者不能驱动特定的肌肉，这一事实揭示了基底神经节在优化肌肉协同运动时起着重要的作用。这些观察证实了PD患者运动单元活动出现了变化，即运动单元释放不规则、不连续，大量的运动单元低阈值复极而且拮抗肌异常激活[27]。此外,PD患者存在躯体感觉整合障碍，如静态体位时本体感受的生物反馈障碍[28-30],而且需要注意且有趣的是肌肉无力本身即可导致人体对站立时本体感受控制的障碍[31]。受损害的本体感受生物反馈改变了人体内在对直立姿态的控制，促使PS患者躯干偏斜,这也解释了为什么合并PS的PD患者认为自己是直立了[29]。这里，本体感觉信息有两个作用：首先是保持个体对身体空间位置有清楚的认知，其次是驱动身体运动[32]。众所周知，关节附近的感受器 (如高尔基腱器官,游离的神经末梢,环层小体,和罗菲尼末梢)不断反馈运动的力量和幅度的信息，进而帮助身体保持垂直状态[33]。在PD患者，强直和动作迟缓导致关节活动幅度减小，这也使身体的位置信息从外周传向大脑皮质时发生变化，进而损害了运动反应，从而参与了PS的发病[34]。PD患者在直立状态时存在本体感觉的减退和感觉传导通路受损，这些可以通过统一PD评定量表量表和Hoehn-Yahr分期来证明[35]。

最近的证据[36]表明，PD合并PS患者的前庭功能损害与姿势异常有关。向一侧倾斜的PD患者存在周围性一侧前庭功能不良，而且，前庭功能不良与身体倾斜在同一侧[37]。

也有研究[38]表明,PD患者的姿势异常与肌肉骨骼系统的缺陷有关，该研究分析了14例躯干前曲症(驼背)患者的椎旁肌发现，肌肉存在非特异性肌病的改变：Ⅰ型肌纤维肥大, Ⅱ型肌纤维丢失、氧化酶活性丧失,肌纤维溶解。对PS患者的EMG研究[39-40]结果显示，肌肉极度活跃但没有去神经或肌病的表现形式。

3 诊断与临床特点

PS的诊断标准尚无共识，一些学者将其核心的临床表现归纳为持续的躯干侧向偏斜(至少10°),长时间的坐位或行走时症状加重，平躺时完全消失[41]。PS起病时可以进展缓慢，逐渐加重，也可以表现为亚急性起病或在几个月内迅速恶化[42]。姿势异常,包括躯干肌肉,是PD的一个临床特点[43]。最常见的有躯干前屈[44]、颈项前屈[45]、脊柱侧弯和躯干侧向弯曲[46]等。

4 鉴别诊断

4.1 药物所致PS[47]药物所致PS可发生于在应用一种抗精神病药物治疗基础上加用另一种抗精神病药物治疗后，也可在长期应用抗精神病药物治疗过程中隐袭起病，也有发生于抗精神病药物快速加量及高剂量时。主要表现为肌张力障碍，躯干向身体一侧强直性弯曲，伴轻度后旋，缺乏其他伴随的肌张力障碍症状。在减量或停用抗精神病药物后常可恢复。部分患者对高剂量抗胆碱能药物疗效较好。

4.2 脊柱侧弯[48]被定义为正位X线片显示脊柱Cobb角[即选择组成侧凸或者后凸两端(最头端和最尾端)最倾斜的椎体之间成角]大于10°的侧方弯曲。是一种脊柱的三维畸形，包括冠状位、矢状位和轴位上的序列异常。与PS相比,脊柱侧弯在仰卧位时不消失或至少不完全消失。Choi等[49]的最新研究提出PD可能与脊柱侧弯有关,发现统一PD评定量表评定的PD严重程度与Cobb角明显有关,这提示PD的进展可能是冠状位脊柱畸形发病的一个风险因素。

4.3 急性肌张力障碍 急性肌张力障碍发病急，在应用抗精神病药物后数小时至数日出现，多见于年轻人，表现为个别肌群的持续痉挛，如眼内肌痉挛出现同向斜视、颈肌痉挛出现斜颈、咬肌痉挛出现牙关紧闭、喉肌痉挛出现窒息等。急性肌张力障碍可引起疼痛，通常影响情绪，导致害怕、焦虑和惊恐。应用抗胆碱能药物可改善病情。

4.4 特发性PS 特发性PS以成年发病，节段性躯干肌张力障碍为特征，无应用抗精神病药物的病史，应用高剂量抗胆碱能药物治疗可获完全缓解[50]。

5 治疗

5.2 A型肉毒毒素(BTX)注射 肌肉注射BTX已经显示出一些有前景的结果,特别是在同时使用物理治疗时。初步研究[52]表明, BTX可以改善合并PS的PD患者轴向姿势和躯干活动，更好地控制疼痛。特别是在EMG评估后,越活跃的腹外斜肌越应该使用BTX注射,以减少两侧肌肉的不对称,然后通过锻炼改善肌肉活动。

5.3 康复理疗 传统康复治疗能改善PD患者的轴向姿势异常和躯干灵活性,但疗效在4～6个月后往往减弱[52]。研究[53]表明，两个因素在PS的发病过程中尤其显著：非对称起病和腹部肌肉的影响。笔者认为诊断PD时就应该开始PS的预防。患者可以开始一系列练习,包括脊旁肌的伸展运动,防止肌肉长度的缩短,提高肌肉的力量。此外,患者通过对病变轻侧的腹外斜肌伸展运动的锻炼,来改善受影响最严重侧的腹外斜肌的活动。此外,患者应该进行体育活动，可以进行保持对称的运动(如仰泳),避免非对称的运动(如打网球)。为了纠正姿势，应提高患者保持正确姿势的意识。

5.4 矫正术 在躯干弯曲患者中的研究[54]表明，对于椎管狭窄和神经根或脊髓病,椎管减压术应该被考虑。

5.5 脑深部电刺激(DBS) 应用DBS刺激脑桥核(PPN)对于严重的轴向缺陷和轻微影响步态和平衡的PD患者的疗效已被证实。研究[55]表明,单边PPN刺激对PD合并PS患者有短期疗效。而PD轴向的症状包括姿势和姿势不稳、步态冻结、易跌倒，对DBS刺激丘脑核反应不好[56]。这导致了寻找其他靶点(如PPN)来治疗PD患者的姿势异常[57]。Shih等[58]在左侧PPN放置DBS治疗PD患者合并PS的姿势不稳定性，结果步态和倾斜得到改善，表明PPN可能是PS的管理目标。

6 小结

PS是一种以强直性躯干侧向弯曲为特征的临床综合征，是晚期PD的严重致残并发症。PS目前不是PD研究热点，近2年来关于PD合并PS研究的文献有限。一般认为，PS的发病机制主要有中枢和外周两方面认识，但哪种机制在PS的发病中起主导作用尚有争议。PS的诊断标准尚无共识，临床上需要定义PS的具体标准，进而能准确地评估合并PS的PD患者真正的患病率,以此提高大家对这种疾病的理解。治疗方面目前可采用抗胆碱能药物、BTX以及DBS，矫正术和康复治疗，但疗效有待更进一步的研究。

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R742.5

A

1004-1648(2017)05-0390-03

210019 南京医科大学附属南京明基医院

叶民

2016-11-05

2016-01-16)