ERCP术后胆总管结石复发危险因素的Meta分析

庞琬玉，王帆，赵秋

(武汉大学中南医院消化科，湖北 武汉 430071)

ERCP术后胆总管结石复发危险因素的Meta分析

庞琬玉，王帆，赵秋

(武汉大学中南医院消化科，湖北 武汉 430071)

目的 采用荟萃分析的方法系统评价内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)后胆总管结石复发的危险因素，为预防其复发提供参考依据。方法 计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CBMdisc、CNKI、WANGFANG等数据库，采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 最终共纳入18篇回顾性病例对照研究，共计患者10 797例。Meta分析结果示，合并乳头旁憩室(OR=2.43，95%CI：1.84～3.21)、术前多发结石(OR=1.63，95%CI：1.20～2.20)、术前结石直径＞1 cm(OR=2.53，95%CI：1.73～3.70)、胆总管直径＞15 mm(OR=2.39，95%CI：1.84～3.11)、合并胆囊结石(OR=1.20，95%CI：0.82～1.76)、胆道狭窄(OR=2.70，95%CI：1.66～4.41)、机械碎石术(OR=2.15，95%CI：1.65～2.79)、胆道手术史(OR=10.90，95%CI：6.07～19.56)、胆道积气(OR=2.05，95%CI：1.52～2.77)、乳头大切开(OR=2.80，95%CI：1.61～4.84)、老年人 (OR=1.62，95%CI：1.13～2.31)等因素与ERCP术后胆总管结石复发高度相关。结论 ERCP取石后胆总管结石复发受多种因素影响，应当根据具体情况采用针对性措施降低复发率。

内镜逆行胰胆管造影术；胆总管结石；复发；Meta分析

随着医学技术的发展和生活水平的提高，胆总管结石的发生检出率越来越高，结石虽小，但疼痛发作时却极其难忍，且还可能出现急性胰腺炎、急性化脓性胆管炎等并发症，故人们对胆总管结石的诊疗及预防复发有着强烈而迫切的需求。内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholahgio pancreatography，ERCP)以其操作简便、创伤较小、并发症少、取石效果佳、成功率高达90%以上等优点，成为当前清除胆总管结石的主要治疗手段，但结石取出后复发率仍较高(4%～24%)[1]。一般我们认为在胆总管结石行ERCP术取石成功6个月以后，经B超、磁共振胰胆管造影术或ERCP等影像学检查手段证实胆总管结石形成(伴或不伴相应的临床表现)，即定义为胆总管结石术后复发[2]。本文对胆总管结石复发的危险因素进行了定量分析和系统评价，为预防其复发提供可靠的理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CBMdisc、CNKI、WANGFANG 数据库，以“common bile duct stones”、“common bile duct calculi”、“Choledocholithiasis”、“Recurrence”为英文检索词，以“胆总管结石”、“复发”为中文检索词，筛选截止至2017年6月前所有关于ERCP术后胆总管结石复发危险因素的中英文文献。

1.2纳 入和排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)所有关于ERCP术后胆总管结石复发危险因素的病例对照研究；(2)各文献分析资料完整，各研究采取的方法类似、目的一致；(3)文献可提供具体实验数据；或提供OR值及95%CI；(4)胆总管结石复发符合上述标准；(5)包括至少50例患者。

1.2.2 排除标准 (1)重复报告中选择数据资料最全的1篇文献；(2)无对照组文献、研究时间及对象重复、重要数据缺失及方法学质量差(NOS评分≤5分)的文献；(3)综述、科普、观点类文章；(4)对特殊职业人群的研究文献。

1.3 文献质量评价与资料提取 由2名研究者独立对文献进行质量评价并按设计好的表格提取数据资料，如出现分歧，则课题组进行讨论确定，必要时咨询相关专家意见。参考纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行文献质量评价，共计9分，0～5分为低质量研究，6～9分为高质量研究。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.3、SPSS 20.0对数据进行分析。(1)原始数据处理：若文献中只提供OR及95%CI，可转化原始数据，得出效应量(ES=ln OR)和效应量的标准误[SE=(ln置信区间上限-ln置信区间下限)/3.92]。(2)采用χ2检验分析各研究效应量的异质性。若I2≤50%，P≥0.1，采用固定效应模型；若I2＞50%，P＜0.1，采用随机效应模型。(3)合并后的数据采用SPSS20.0 χ2检验分析，若P值＜0.05为差异有统计学意义；若文献中只提供OR及95%CI，合并后OR值进行Z检验，合并P值＜0.05为差异有统计学意义。(4)进行敏感性分析。(5)发表偏倚评估：Egger's检验计算P＞0.05时，认为不存在发表偏倚。

2 结 果

2.1文 献纳入情况 按照上述纳入排除标准筛选，本次研究共包括18篇文献[1,4-21]，包括2篇英文文献，16篇中文文献，均为病例对照研究，共纳入10 797例患者，其中术后结石复发2 026例。具体文献资料见表1。

2.2 ERCP术后复发率 每篇文献报道的复发率均不相同，从7.9%～36.5%不等，经合并得出ERCP术后胆总管结石复发率为18.76%。

2.3 合并效应量的估计 Meta分析结果显示，合并乳头旁憩室、术前多发结石、术前结石直径＞1 cm、胆总管直径＞15 mm、合并胆囊结石、胆道狭窄、机械碎石术、胆道手术史、胆道积气、乳头大切开、老年人这11项暴露因素合并后的OR值均＞1，Z检验P值均＜0.05，认为差异有统计学意义，表明这11项因素是ERCP术后胆总管结石复发的危险因素。性别(OR值为0.94，P值＞0.05)与结石复发没有明显关系，见表2和图1～图2。

表1 纳入文献的基本情况

图1 乳头旁憩室的森林图

图2 女性的森林图

表2 ERCP术后胆总管结石复发危险因素的Meta分析结果

2.4 敏感性分析 分别应用固定效应模型、随机效应模型计算，并比较其OR值、95%CI指标，结果示合并乳头旁憩室、术前多发结石、术前结石直径＞1 cm、胆总管直径＞15 mm、合并胆囊结石、胆道狭窄、机械碎石术、胆道积气、乳头大切开、老年人、性别的结果接近，表明这11项研究因素具有稳定可靠的定量合并结果。胆道手术史因素的定量合并结果差异较大，结果不稳定。

在胆道手术史的敏感性分析中，来自赵丹丹[10]的研究对分析结果影响较大。去掉该文献后，其I2降至0，故认为该文献对合并OR值敏感，即异质性来源于该篇文献。该篇文献中既往胆道手术史发生率为55.1%，而其余文献分别为孟环[6](7.9%)、顾伟刚等[17](7.9%)、孔艳杰[9](8.5%)、付晓莉[8](16%)，故认为该篇文献中既往胆道手术史的抽样误差较大，不能代表整体胆总管结石患者既往胆道手术史的情况。去除这篇文献，并将剩下的4篇文献进行荟萃分析，结果示I2=0%，用固定效应模型计算合并OR=10.90，95%CI：6.07～19.56，P＜0.05，认为既往胆道手术史是ERCP术后胆总管结石复发的危险因素。

2.5 发表偏倚 分别对各项危险因素对应的文献进行Egger's检验，P值见表2。根据结果，合并乳头旁憩室、术前多发结石、女性、合并胆囊结石、胆道狭窄、机械碎石术、胆道手术史、乳头大切开Egger's检验P值＞0.05，说明不存在发表偏倚，而术前结石直径＞1 cm、胆总管直径＞15 mm、老年人的文献中存在发表偏倚。胆道积气只纳入2篇文献，无法行Egger's检验，其漏斗图对称，可认为无发表偏倚。

3 讨论

胆结石的成石过程包括胆色素结晶成核、微小结石的聚集、生长和重塑。根据结石的起源，胆总管结石分为原发性和继发性，原发性胆总管结石指胆总管内结晶成核，生长，形成的结石。继发性胆总管结石多指胆囊结石(较少见肝内胆管结石)移行至胆总管形成的结石。胆总管结石复发具体机制目前尚不清楚，考虑可能与胆汁淤积、胆肠返流相关。

胆汁排泄障碍可致胆汁淤积，进而胆汁浓缩。浓缩胆汁可刺激胆管黏膜发生炎性反应，脱落的胆管上皮细胞与胆汁浓缩后更易析出的黏液、纤维蛋白、凝集细菌等互相包裹，成核，促进胆色素结石形成。胆汁淤积时，胆汁中非结合胆红素、钙离子浓度升高，糖蛋白含量增多及自由基活性增强，从而促进胆红素钙沉淀生成，形成胆色素结石；同时胆固醇浓度升高甚至过饱和，易形成并析出胆固醇单水结晶，为结石复发创造条件。胆道狭窄直接导致胆汁淤积。慢性反复的炎症感染、结石直径较大及胆总管下段狭窄等均会引起胆总管扩张，当慢性炎症和纤维化导致管壁弹性丧失后，扩张的胆管运动功能下降，影响胆道的流体力学，使胆汁的排出由正常的湍流变成涡流，从而使胆色素易析出形成结石。

大量研究表明，与内镜下乳头柱状球囊扩张术(EPBD)相比，十二指肠乳头括约肌切开术(EST)特别是乳头大切开的EST术患者胆总管结石术后复发率高[22]，考虑可能与乳头切开后Oddi括约肌功能破坏继发十二指肠内容物反流入胆道导致胆道反复慢性感染，增加结石复发风险相关。Zhang等[22]对ERCP胆道取石术后患者行钡餐检查的研究，直接证明了复发组患者十二指肠胆道返流率(68.8%)较未复发组(15.6%)明显升高。不仅如此，胆汁细菌培养阳性结果中大肠埃希菌占95%以上，复发胆总管结石主要为胆色素结石(与胆道感染相关)，胆道积气(OR=2.05，95%CI:1.52～2.77)为结石复发的危险因素等更是支持十二指肠-胆道反流增加胆总管结石风险的理论。

Oddi括约肌是围绕胆胰管末端，具有调节胆汁和胰液排入十二指肠，促进胆汁进入胆囊储存，以及防止十二指肠液反流进入胆胰管功能的肌群。随着对Oddi括约肌基本结构和功能的揭示，保留括约肌结构和功能的重要性不言而喻。那么，括约肌切开术(EST术)是否作为次要选择？仅行内镜乳头状大气囊扩张(EPLBD)能否保留Oddi括约肌功能？Cheon等[23]对86例首次行ERCP治疗胆总管结石的患者(其中EPLBD+EST组44例，EPLBD组42例)监测术前与术后1周、1年的Oddi括约肌压力发现，两组治疗后基础压力、峰值压力和收缩频率均明显降低，其中EPLBD组由30.4 mmHg 降 至 6.4 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，EPLBD+EST组由29.5 mmHg降至2.9 mmHg，术后1年Oddi括约肌功能均未恢复，EPLBD组术后结石复发率为16.7%，EPLBD+EST组术后复发率为15.9%。关于EST术是否继续常规实行的问题，还有待进一步研究加以探究及明确。

十二指肠乳头旁憩室指十二指肠乳头周围肠壁局限性向外的囊状突起。Kennedy等[24]多名学者认为乳头旁憩室的存在与胆总管结石的复发密切相关。原因可能是机械压迫，或者于胆汁流出道形成一种压力梯度，或者由于十二指肠壁及乳头括约肌的收缩引起的流出道梗阻。此外，滞留于憩室的食物团块引起的继发感染亦可造成胆道梗阻。这些胰胆管内胆汁滞留的因素都可能引发感染及加速胆管结石的形成。

本次Meta分析中，多发结石(≥2枚)是胆总管结石复发的危险因素。刘永国[14]发现胆总管结石数量≥10枚或泥沙样结石患者术后复发率明显升高，考虑可能是结石数量多的患者胆囊易析出胆固醇结晶和成核，且结石小而多，术中取石易遗漏，对胆管黏膜的长期刺激更显著，故术后复发率较高。姚璜等[25]对ERCP术后胆道结石复发的危险因素行Meta分析后认为多发结石与术后结石复发无统计学差异，与本次Meta分析结果不一致，考虑可能与其纳入Meta分析的研究样本量较少有关。Jang等[27]研究发现结石越大的患者复发率越高，主要是因为结石大，胆管扩张，正常的胆管功能受损，胆汁排泌障碍，细菌滋生，促进结石的复发。结石较大内镜难以直接取出，需行内镜机械碎石术，易引起乳头水肿、胆管黏膜破坏、结石残留等导致胆汁引流不通畅，诱发感染，进一步引起结石的复发。且碎石术后产生大量细小结石，清除不净的微小碎石或胆泥可成为再发结石的核心。建议ERCP术后常规行鼻胆管冲洗及鼻胆管造影术，研究发现ERCP术后鼻胆管冲洗能缓解局部胆管微环境，明显减轻炎症，能刺激胆道平滑肌，促进胆管回缩，保证胆汁流通，从而降低结石复发率[26]。术后常规行鼻胆管造影术可确认结石取尽，降低复发率。对于直径较大结石，建议行乳头球囊扩张取石术，尽量完整取出结石，避免进行碎石术，减少结石的复发。

胆囊结石移行至胆总管可形成继发性胆总管结石，常志恒等对974例患者研究发现前期胆囊切除、胆囊结石未治疗为胆总管结石ERCP取石术后复发的独立危险因素，而保留正常功能的胆囊却是减少胆总管结石复发的有益因素。原因有二：(1)正常功能的胆囊起着稳定Oddi括约肌压力的作用。胆囊切除术后Oddi括约肌基础压力差明显降低，导致括约肌收缩时间减少，排放胆汁时间延长，从而增加肠液逆流入胆道机会，增大胆道逆行感染机率，使胆总管结石复发；(2)正常胆囊对胆道起着“冲洗”作用，不仅可以减少胆汁淤积、减少胆道感染的发生率，还可以冲刷干净内镜下取石后胆道残存的细小结石或胆道新形成的微小结石。ERCP术后保留正常胆囊不但不会增加胆管结石复发的风险，而且由于食物刺激引起胆囊收缩，大量胆汁的排泄对胆道起廓清作用，从而有效防止胆结石的形成，降低其复发率。但对于合并胆囊结石，特别是胆囊泥沙样结石患者，内镜取石治疗后复发率较高，一般建议行胆囊切除术。

胆道手术史患者结石易复发的原因有：(1)与胆道手术中放置的T管相关，T管若放置不当易使胆总管受牵拉改变其正常位置和形态，更甚扭曲变形；胆道探查术中放置T管，压迫胆管上皮细胞易造成细胞坏死、组织瘢痕化致胆管狭窄；(2)胆道手术史患者胆道感染机率高，细菌、脱落的细胞等可构成结石的核心，当胆汁排泄不畅时创造结石复发条件；(3)胆道缝合时残留的缝线或异物作为内核促进结石形成[27]。综上，如无ERCP相关禁忌证，胆总管结石患者应首选ERCP内镜治疗，不仅可以避免外科手术引起的胆道损伤等并发症，而且可以降低结石复发的风险。

本次Meta分析结果提示，老年人是ERCP术后胆总管结石复发的危险因素。研究发现，高龄患者合并胆总管扩张及乳头旁憩室较其他患者多，考虑可能还与胆汁成分改变、乳头括约肌功能改变或胆汁引流不畅等有关。本次研究中性别与胆总管结石复发无关，但有研究表明，雌激素可改变胆固醇代谢，增加胆汁的胆固醇饱和度，影响胆囊的排空，产生胆汁淤积。考虑可能是胆总管结石主要为棕色胆色素结石，受胆固醇代谢影响不大。

综上所述，ERCP术后胆总管结石复发的危险因素是多方面的。治疗胆总管结石的过程中，应个体化、综合化地治疗每一个病例，积极行病因治疗，去除引起结石复发的相关危险因素，有效地降低胆总管结石的复发率。本次Meta分析仍存在一些不足之处：①分析纳入文献均为中文文献，可能存在发表偏倚；②本次Meta分析共研究了12个与胆总管结石复发相关的危险因素，但仍存在一些可能有关的因素未纳入研究分析。

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Risk factors of postoperative recurrence of common bile duct stones in patients with endoscopic retrograde cholangiopancreatography lithotomy:a meta-analysis.

PANG Wan-yu,WANG Fan,ZHAO Qiu.Department of Gastroenterology,Zhongnan Hospital of Wuhan University,Wuhan 430071,Hubei,CHINA

Objective To evaluate the risk factors for the recurrence of the common bile duct(CBD)stones after endoscopic retrograde cholangiopancreatography(ERCP)lithotomy through a meta-analysis method,and to provide a reference for preventing recurrence.Methods We searched the document literature in PubMed,Cochrane Library,EMbase,China Biology Medicine(CBM),China National Knowledge Infrastructure(CNKI),Wan-fang database,and extracted data in studies which met the criteria for inclusion and exclusion,and finally used RevMan 5.3 software to do a meta-analysis.Results A total of 18 retrospective case control studies with 10 797 cases were enrolled.The results of meta-analysis revealed that the highly correlated factors of CBD stones recurrence after ERCP lithotomy included peripapillary diverticulum(OR=2.44,95%CI:1.85-3.22),preoperative multiple stones(OR=1.63,95%CI:1.20-2.20),preoperative stone diameter＞1 cm(OR=2.53,95%CI:1.73-3.70),common bile duct diameter＞15mm(OR=2.39,95%CI:1.84-3.11),merging the gallbladder stones(OR=1.20,95%CI:0.82-1.76),biliary stricture(OR=2.70,95%CI:1.66-4.41),mechanical lithotripsy(OR=2.15,95%CI:1.65-2.79),biliary surgery history(OR=10.90,95%CI:6.07-19.56),biliary pneumatosis(OR=2.05,95%CI:1.52-2.77),large nipple incision(OR=2.80,95%CI:1.61-4.84),the elderly(OR=1.62,95%CI:1.13-2.31).Conclusion Postoperative stone recurrence in patients undergoing ERCP lithotomy is affected by many kinds of factors,so the targeted measures should be adopted to reduce the recurrence rate.

Endoscopic retrograde cholahgiopancreatography(ERCP);Common bile duct stones;Recurrence;Meta-analysis

R657.4

A

1003—6350（2017）21—3584—06

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.047

庞琬玉。E-mail：1103970919@qq.com

2017-05-09)