cN0甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移危险因素的研究进展

吴志红 王庆 陈胜洲 倪俊刚 骆剑明⋆

作者单位：322000 浙江省义乌市中心医院

甲状腺乳头状癌（PTC）是甲状腺癌最常见的病理类型，占所有甲状腺癌的80%～85%［1］。在PTC中，中央区淋巴结转移（CLNM）占了20%～90%［2-3］，淋巴结转移对PTC的意义目前仍在探索中，预防性中央区淋巴结清扫（PCLND）一般应用于临床淋巴结阴性（cN0） 的PTC患者，与cN0 PTC中央区淋巴结转移可能相关的危险因素包括：性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤多灶、包膜累犯及腺外侵犯、肿瘤位置、桥本甲状腺炎、脉管侵犯、双侧发病、BRAF（V） （600E） 突变等。本文回顾相关文献，对cN0 PTC中央区淋巴结转移的危险因素进行阐述，希望为临床筛选 cN0 PTC中央区淋巴结转移的高危患者、确定合理的治疗方案提供帮助。

1 性别

近年来甲状腺癌的发病率快速升高，在女性恶性肿瘤中已位于第5位［4］，且国内统计数据显示，2015年女性和男性甲状腺癌的发病率分别为67.9/10万和22.2/10万［5］，由此可见，女性甲状腺癌的发病率明显高于男性，但对于cN0 PTC患者，男性患者的CLNM风险是否高于女性，是否需给予男性患者更积极的治疗一直是我们关注的问题。近期一项 Meta 分析显示：在cN0 PTC患者中，男性中央区淋巴结转移率通常为58.92%，而女性患者中央区淋巴结转移率通常仅为47.11%，男性是CLNM的独立危险因素（OR=1.95，95% CI=1.63-2.32，P＜0.00001）［6］，这或许与男性相对不健康的生活习惯相关：如抽烟、喝酒等。虽然也有研究发现男性组和女性组的中央区淋巴结转移率无显著差异［7］，但该研究入组的男性患者仅为7例（7/52），比例较低。因此，作者认为男性是cN0 PTC患者CLNM的危险因素。

2 年龄

多项研究显示，年龄是cN0 PTC患者CLNM的一个重要危险因素：年龄较小的患者易发生CLNM，而年龄偏大的患者则不易发生CLNM［13-19］。45岁是分化型甲状腺癌 TNM分期的一个重要因素，因此一般研究常采用45岁分组标准。一些研究提示＜45岁组较≥45岁组有较高的中央区淋巴结转移率［7-13］，而另有一些研究则并未发现＜45岁与≥45岁组间的中央区淋巴结转移率存在差异［7，12-13］。近期一项Meta分析表明，＜45岁是cN0 PTC患者CLNM的独立危险因素（OR=1.59，95% CI=1.42-1.78，P＜0.00001）［6］。 但 在 具体的年龄分组标准问题上，不同研究间存在差异。Jiang等［14］将35岁作为分组界限对916例cN0 PTC患者进行了一项回顾性研究，结果显示：≤35岁组中央区淋巴结转移率明显高于＞35岁组（75.6% vs 47.2%，P＜0.01）；≤35岁是CLNM的独立危险因素（OR=3.14，P=0.00）。而Zhou等［15］则认为＜50岁是CLNM的独立危险因素 （OR=3.442，P=0.004）。以上研究提示，年龄与cN0 PTC患者CLNM密切相关，但在具体年龄分组问题上仍需进一步细化和深入研究。

3 肿瘤直径

肿瘤直径也是分化型甲状腺癌 TNM分期的一个重要因素，肿瘤直径越大，侵袭性越强。但是，对于肿瘤直径多大的cN0 PTC患者有更高的CLNM风险，需要更激进的治疗这一问题，各项研究间存在一定差异。有研究发现［7，9，12-13，16-17］，肿瘤直径＞0.5cm的cN0 PTC患者较肿瘤直径≤0.5cm患者有更高的中央区淋巴结转移率，而另有研究认为肿瘤直径 ＞1.0cm［8，11，18-19］，或肿瘤直径 ＞1.5cm［14］，或肿瘤直径＞0.7cm［15，20］，或肿瘤直径 ＞2.0cm［16，27］才是更为适合的分界标准。虽然近期一项 Meta 分析认为，＞0.5cm是cN0 PTC患者CLNM的独立危险因素（OR=2.30，95% CI=1.71～3.09，P＜0.00001）［6］。但这一肿瘤直径分界标准的确认，仍需通过扩大样本量等手段加以进一步求证。

4 肿瘤多灶

肿瘤多灶在PTC中占18%～87%，其中双侧多发甚至可达60%，常表现为一较大病灶伴随若干微小病灶，或全是微小病灶。有研究提示：较肿瘤单灶患者，肿瘤多灶患者有更高的中央区淋巴结转移率［10，17，22］，但仍有一些研究则认为肿瘤多灶并非cN0 PTC患者CLNM的独立危险因素［7，9，14］。目前，对肿瘤多灶的研究相对较少，且病例数不多，且在临床实践过程中，因并非所有的患者均行甲状腺全切术，对PTC多灶的诊断存在一定的局限性。多年来，甲状腺肿瘤多灶常被定义为原发灶的腺内播散，因此，肿瘤多灶患者常侵袭性较高［23］。Qu等［24］研究认为：PTC患者肿瘤病灶数越多，侵袭性越高，且预后更差。但是，对肿瘤多灶与cN0 PTC患者CLNM的关系仍然是值得争议的，需进一步深入研究。

5 包膜累犯及腺外侵犯

在甲状腺癌的TNM分期标准中，肿瘤累犯甲状腺包膜，或侵犯甲状腺外组织，都意味着甲状腺癌具有较高的TNM分期，因此探讨包膜累犯及腺外侵犯与cN0 PTC患者CLNM的关系也是非常有意义的。Jiang等［14］在对916例cN0 PTC患者的研究中发现：肿瘤包膜累犯和/或腺外侵犯的患者较未累犯包膜者有更高的中央区淋巴结转移率（67.9% vs 43.7%，P＜0.01）；肿瘤包膜累犯和/或腺外侵犯是CLNM的独立危险因素（OR=1.76，P=0.00）。Lee 等［7］，Wang 等［9］，Yang等［12］，So等［22］，Miao［25］，Caliskan 等［26］的多项研究也得到了类似的结果。因此，肿瘤包膜累犯和/或腺外侵犯很可能是cN0 PTC患者CLNM的重要危险因素。

6 肿瘤位置

甲状腺呈“蝴蝶形”，由左右两叶及峡部组成，而甲状腺左右两叶又分别有甲状腺上极、中极及下极。甲状腺肿瘤发病位置的不同，是否对cN0 PTC患者CLNM有影响，一些研究也作了相关报道。Jiang等［14］认为，甲状腺肿瘤位于上极/中极/全叶的患者更易发生CLNM；Wang W等［9］；Liang等［10］则认为，甲状腺肿瘤位于中极/下极的患者CLNM的风险更高；而Lee等［7］却认为肿瘤位置对cN0 PTC患者CLNM并无影响。近期的一项meta分析结果显示：甲状腺上极、中极、下极的中央区淋巴结转移率分别为31.81%、46.77%和46.65%，当进一步分亚组，发现位于甲状腺中极和下极的肿瘤较位于甲状腺上极的肿瘤更容易发生 CLNM（OR=1.86，95% CI=1.48-2.33，P＜0.00001）。因该meta分析纳入的研究项目仅为6项，可靠性仍待商榷，需要后期扩大样本量，做进一步研究。

7 桥本甲状腺炎

随着“炎癌转化”观点的引入，桥本甲状腺炎与甲状腺癌的关系也一度成为研究的热点。早在1955年，Dailey等［27］首次探讨了桥本甲状腺炎与甲状腺癌的关系，但是否桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌CLNM相关的问题至今仍未达成一致。一项较早的meta分析报道：伴发桥本甲状腺炎的甲状腺乳头状癌患者不易发生淋巴结转移 （OR=1.3，P=0.041）［28］。而最近的一项相关meta分析显示：桥本甲状腺炎与cN0 PTC患者CLNM之间不存在任何关系（OR=0.88，P=0.25）［3］。以上结果差异，可能与纳入文献标准不同，研究方法设计不同等相关。

8 其他

一般而言，PTC双侧发病患者要比单侧发病患者更容易出现CLNM，但是一项meta则发现，双侧发病患者的CLNM风险并未增加（OR=1.21，95% CI=0.92～1.58，P=0.17）［6］。Miao等［25］研究发现脉管侵犯是PTC患者同侧中央区淋巴结转移率的独立危险因素（P＜0.001，odds ratio：23.229）。此外，近期的一项meta分析通过纳入7项类似研究，结果也显示：伴有脉管侵犯的cN0 PTC患者，其CLNM的风险是不伴有脉管侵犯患者的4.35倍（OR=4.35，95% CI=2.24～8.46，P＜0.0001）［6］。Yang 等［12］做了一项关于甲状腺微小乳头状癌CLNM危险因素的研究，发现有124（42.6%）例患者伴有BRAF（V）（600E）突变，其中有79（63.7%）例患者出现CLNM，经统计发现BRAF（V）（600E）突变是CLNM的独立预后因素（OR=2.464，P=0.000）。

综上所述，cN0 PTC的确存在一些CLNM的危险因素，加深对此类危险因素的认识、研究，必将为临床手术方式、手术范围的选择提供可靠的依据。