脑卒中后抑郁治疗与预防

刘喜艳 甄 微 张钦聪 李会敏

(河北大学,河北 保定 071000)

脑卒中在我国公民致死、致残病因中居首位〔1〕,在发达国家卒中已经成为50岁以上人群的第三大死因,仅次于冠状动脉心脏疾病和癌症。脑卒中后抑郁(PSD)以情绪低落、主动性差、兴趣丧失和睡眠障碍为主要特征，研究表明PSD发病率为25%～79%〔2〕，另有研究证实在所有脑卒中幸存者中抑郁症平均发病率约31%〔3〕。多数学者认同脑卒中后神经解剖、生化方面的变化而引起的“原发性内源性机制”和“反应性机制”两种学说。药物治疗对内源性抑郁较为敏感,早期识别和有益的抗抑郁药物治疗对脑卒中后长期神经功能、日常生活能力及认知、执行功能的恢复，减少脑卒中复发的风险、降低脑卒中后死亡率等方面均有良好影响〔4〕。预防性治疗可避免PSD的发生，防治脑卒中、减少死亡率的同时，尽可能减少脑卒中后瘫痪、认知功能下降、焦虑抑郁等残疾程度，提高脑卒中患者生活质量。本文就目前PSD的治疗及预防做一综述。

1 药物治疗

抗抑郁药物可有效改善患者焦虑、抑郁情绪和躯体化症状，是目前PSD治疗的首选方法，有效率约60%～80%。用药原则是尽可能采用最小有效剂量，使不良反应减至最少，以提高治疗的依从性。

1.1选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs) SSRIs作为一类新型抗抑郁药物应用于临床始于20世纪80年代，目前常用的有5种：氟伏沙明、氟西汀、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀。这类药物作用机制为通过选择性抑制中枢神经系统突触前膜对5-HT的再摄取而提高突触间隙5-HT的浓度起到抗抑郁作用，与去甲肾上腺素(NE)亲和力低，对多巴胺(DA)的再摄取几乎无影响。SSRIs的各种药物之间主要不同在于对细胞色素P450酶介导的药物相互作用的不同。氟伏沙明抑制CYP1A2、CYP2C19 作用强，对CYP2C9、CYP3A4中度抑制，可有效治疗PSD〔5〕，用药过程中应注意相应的药物配伍禁忌。氟西汀对情绪波动大、烦躁易怒疗效较好，停药后延迟效应较好。Yi等〔6〕对11项600例患者进行Meta分析显示氟西汀能显著降低抑郁评价量表的分值，促进神经功能和日常生活能力的恢复，疗效优于安慰剂，并呈现时间依赖性。帕罗西汀主要适用于伴有焦虑患者，突然停药易致病情反复或加重。氟西汀和帕罗西汀明显抑制CYP2D6，与其他有关药物合用时应注意配伍禁忌。西酞普兰轻度抑制CYP2D6，对其他亚型几乎没有影响，与其他SSRIs相比,对5-HT的再摄取抑制性最高,选择性更强,因此药物间相互作用更小。临床中适用于须同时联用多种药物并伴有焦虑、认知功能减退的PSD患者。阳中明等〔7〕对纳入的13项西酞普兰治疗PSD的临床对照研究文章进行Meta分析，提示西酞普兰治疗PSD起效快，效应极强，不良反应显著少于对照药物。舍曲林中度抑制CYP2D6，在SSRIs中相互作用相对较小,安全性高。Spalletta等〔8〕对20例重度抑郁患者给予50～100 mg舍曲林单次口服,治疗56 d后45%痊愈,20%症状减轻,且认知功能明显改善,表明舍曲林治疗中重度PSD安全有效、耐受性好。舍曲林在5-HT再摄取抑制方面比同类SSRIs药物更强，故在治疗强迫症时可能较其他SSRIs类药物在疗效上更具优势〔9〕，且有利于改善睡眠。Cipriani等〔10〕系统评价了1991～2007年的117个随机对照研究，共25 928个受试者,以成人重症抑郁症患者为研究对象,研究发现艾司西酞普兰和舍曲林可能是目前常用的新一代抗抑郁药中临床疗效和耐受性最好的药物。

1.25-HT与NE再摄取抑制剂(SNRI) 包括文拉法辛和度洛西汀。此类药物能显著抑制5-HT与NE双受体在神经元突触前膜的再摄取，微弱抑制DA再摄取，对PSD疗效较好。Cravello等〔11〕研究报道文拉法辛治疗PSD的疗效与氟西汀(SSRIs)类似并能缓解患者焦虑症状。宋飞等〔12〕对文拉法辛与选择性5-HT再摄取抑制剂治疗PSD的疗效和安全性相关文献进行Meta分析显示，文拉法辛治疗PSD的有效率和治愈率均优于SSRIs，治疗PSD疗效肯定，起效快，症状改善明显优于SSRIs，但有升高血压、转躁狂等副反应，在治疗中注意观察。李军等〔13〕对PSD患者进行随机对照研究，分别给予度洛西汀20～60 mg/d、阿米替林25～150 mg/d治疗,8 w后以汉密尔顿(HAMD)减分率评定疗效，显示度洛西汀抗抑郁疗效与阿米替林相当，不良反应较小。

1.35-HT2受体拮抗和再摄取抑制剂(SARIs) 此类药物以曲唑酮应用较多，其作用机制为拮抗5-HT2A受体的同时兴奋5-HT，能选择性地抑制5-HT和NE再摄取，而且其抗组胺和胆碱能作用微弱，对DA几乎没有作用，具有抗焦虑、抑郁，改善睡眠等作用〔14〕。治疗中注意心率减慢、体位性低血压等不良反应。

1.4NE和特异性5-HT能抗抑郁剂(NaSSA) 代表药为米氮平，通过直接抑制5-HT神经元末梢的α2受体来增加5-HT的释放,同时通过提高NE含量刺激5-HT神经元胞体上的α2受体,进一步增加5-HT的释放，其抗抑郁活性是对NE和5-HT两者共同作用的结果〔15〕，对P450酶CYP2D6、1A2、3A无抑制作用，与其他药物合用时相互作用少。阳中明〔16〕对9项米氮平与其他抗抑郁剂治疗PSD对照研究的文献采用Meta再分析，证实米氮平对PSD疗效显著，且起效快，均优于对照药物。

1.55-HT再摄取激动剂(SRS) 代表药物为噻奈普汀，研究〔17〕表明抑郁症患者的海马体积明显变小，且海马是神经可塑性改变中最重要的部位之一。王敏建等〔18〕实验证明噻奈普汀能通过使海马胆碱能神经纤维再生，促进慢性应激抑郁模型大鼠活动度和学习记忆能力恢复，可改善抑郁症伴发的焦虑症状，但没有镇静作用，且是目前唯一报道对性功能没有抑制反而有增强作用的抗抑郁剂。

1.6三环类抗抑郁药(TCAs) 是临床上最早用于治疗PSD的药物，包括阿米替林、氯丙米嗪、多塞平等，这类药物阻断5-HT和NE等递质的再摄取选择性较差，因此不良反应较严重且多见，如体位性低血压、心律失常、便秘、排尿困难等，目前临床上已很少使用。

1.7单胺氧化酶抑制剂(MAOIs) 不可逆性MAOIs，如苯乙肼及环丙胺，副作用大，临床上目前已基本不用；另一类以吗氯贝胺为代表的新一代可逆性MAOIs，选择性作用于单氨氧化酶(MAO)-A，副作用较小，适用于精神运动迟滞的PSD患者。

1.8中药 祖国医学认为脑卒中属“中风”范畴，抑郁症属“郁证”范畴，其病因病机主要有两种代表性观点：一是张景岳主张的“因病致郁和因郁致病”理论，PSD其本在气虚无力推血运行，瘀血阻络；其标在肝郁气滞,肝失条达，久致瘀致虚，肝肾亏虚，加之情志不畅，元神失养而致“郁证”〔19〕；二是朱丹溪提出的“气郁、血郁、痰郁、热(火)郁、湿郁和食郁”等六郁之说，“气血冲和，百病不生，一有怫郁，诸病生蔫”〔20〕。董岩等〔21〕研究PSD患者117例，认为临床证型主要有气滞血瘀型、痰瘀互阻型、肾精不足型、脾胃虚弱型、痰火扰心型等，其中以气滞血瘀型最多，占36%，各型给予分证论治，重点在于补肾疏肝健脾，解郁醒脑开窍。另外多项研究表明不论是辨证论治、基础方药加减治疗还是中西药结合治疗，均取得了较好疗效，显示了良好的应用前景〔22～24〕。另外乌灵胶囊因具有补肾健脑，养心安神作用，在临床治疗PSD中广泛应用，既有一定的抗抑郁、焦虑作用，又能改善神经功能，有关乌灵胶囊治疗PSD疗效及安全性Meta分析结果显示乌灵胶囊治疗PSD单用有效，不良反应少，与西药联用有协同增效作用，且能改善脑卒中后神经功能，缓解西药副作用〔25,26〕

2 非药物治疗

2.1心理治疗 目前基于多数学者认为PSD的发生机制是生物-心理-社会因素作用，心理治疗是仅次于药物的重要治疗方式,主要包括认知行为治疗和支持性心理治疗。PSD患者持有负性核心信念，在生活中倾向于消极解释，认知行为治疗运用一系列矫正技术帮助患者纠正这些错误认知方式，制定个体化治疗方案，重构认知结构，重新评价自己，重建对自己的信心，有效治疗PSD〔27,28〕。支持性心理治疗是采用对话式会谈，通过建议、劝告、鼓励等方式帮助患者达到改善自我功能和适应性技能的治疗目的。张光彩等〔29〕对9个PSD随机对照试验，740例患者的心理干预治疗进行Meta分析显示心理结合西药优于单纯西药治疗；心理治疗优于常规治疗，且心理结合西药治疗不良反应发生率低，相对安全。胡小丽等〔30〕对9项PSD心理干预治疗Meta分析结果提示心理护理干预对PSD患者疗效明显优于对照组，心理治疗是否有效与治疗者的水平和治疗的时间相关，多需经数周起效。文学与艺术疗法是治疗PSD患者抑郁和焦虑的心理疗法的另一种形式〔31〕。文学治疗包括诗歌和故事治疗,脑卒中患者可以通过艺术作品来表达他们内心的冲突、情绪和心理状态。音乐可直接或间接影响大脑边缘系统及脑干网状结构，有效改善抑郁症状,提高脑卒中患者的运动耐力。但是由于这些疗法与患者文化教育水平、个人修养、认知方面密切相关，有一定的局限性，仅可作为PSD康复的辅助支持治疗。

2.2经颅磁刺激治疗(rTMS) 已广泛应用于临床各科治疗中，具有非侵入性、安全、无创性等优点，目前有学者证实，大脑前额叶区域与复杂的认知、行为相关，用高频磁刺激左背侧前额叶皮质，一方面可改善脑部血供及脑细胞代谢，增强神经轴突再生能力，同时可以促进脑源性神经营养因子(BDNF)表达，激活相应大脑皮质区的功能；另一方面还可诱导大脑皮质NE能受体密度下降，减弱下丘脑突触后膜5-HT受体敏感性，增加纹状体及海马多巴胺递质释放进而改善抑郁情绪，另外还可通过广泛的大脑皮质及皮质下通路与边缘系统间联系，显著增强其兴奋程度及与边缘系统间的关联，从而提高机体正性情绪及认知功能〔32〕。

2.3针灸治疗 针灸治疗PSD是在中医理论指导下，立足于整体调节，辨证施治。目前以毫针为主，主要应用电针、头针、耳针、心理、中药等特色疗法，其中随着特种针法的广泛开展，丰富了针刺治疗PSD的方法〔33〕。一项随机、双盲对照研究观察组给予针刺百会、印堂、四神聪、太冲等穴位,对照组给予氟西汀口服,6 w后观察组总有效率(80%)与对照组(73.9%)差异无统计学意义,显示针灸治疗PSD疗效同氟西汀，且无明显药物不良反应发生〔34〕。

2.4电休克治疗 电休克治疗目前是治疗PSD最有效的生物疗法，可以降低PSD的复发率，无抽搐电休克疗法为有严重自杀倾向、药物耐受性差及难治性PSD患者提供了有效的治疗手段，在临床上应用广泛，但由于电休克治疗可导致或加重认知功能障碍，不宜作为PSD的首选治疗〔35〕。

2.5高压氧治疗 Cao等〔36〕研究发现单纯高压氧治疗就可较常规口服抗抑郁药物明显改善PSD。Zhang等〔37〕研究发现，抑郁的发生与需氧量较高的海马等部位神经元的损伤、凋亡及再生障碍密切联系。高压氧使大脑内毛细血管血氧含量增加，改善脑细胞的代谢，促进受损线粒体恢复，缺血半暗区氧供得以改善，有利于侧支循环的迅速建立，加速神经轴突发芽，从而促进神经细胞功能恢复〔38〕。对改善抑郁程度具有积极作用〔39,40〕。

2.6社会和家庭支持系统 社会和家庭的关心和支持有利于PSD患者康复。家庭关系和睦,社会支持度高能改善患者的不良情绪，增加治疗信心，提高患者应对、耐受紧张处境的能力，有利于疾病的康复，且可有效预防PSD的发生或减轻其程度〔41〕。PSD首选药物治疗，单一药物疗效欠佳时可联合心理干预，重度PSD经联合治疗无效者可采用电休克疗法。首次发病患者，疗程在临床痊愈后继续维持≥6个月，复发者酌情延长服药时间,甚至终身用药。

3 PSD的预防

3.1SSRIs类药物与心理 Robinson等〔42〕将176例急性脑卒中发病3个月后无PSD患者为研究对象，于急性脑卒中后第1年分别接受艾司西酞普兰或问题解决疗法与安慰剂相比是否降低PSD发病率。研究表明服用安慰剂的脑卒中患者发生PSD风险是服用艾司西酞普兰患者的4.5倍，解决问题组较安慰剂组发病率也有降低，结论:艾司西酞普兰或问题解决疗法均可有效预防PSD的发生；Hackett等〔43〕纳入了14项临床随机对照研究(1 515 例患者),系统评估心理干预和药物在预防PSD发生率中的作用,结果表明心理疗法对改善脑卒中患者的抑郁情绪及预防PSD的发生疗效肯定，药物干预对于抑郁预防无效。研究〔44〕发现SSRIs可能还具有抗血小板和内皮细胞保护等作用，因此，有学者提出即使脑卒中患者没有出现PSD，SSRIs在脑卒中后的应用也可能会促进患者康复，Mead等〔45〕对纳入的52项试验中的脑卒中患者进行Meta分析,结果表明SSRIs可以有效改善脑卒中后患者的残障,包括神经功能障碍、焦虑与抑郁。雷存香〔46〕采用常规治疗的基础上加用氟西汀0.2 g，1次/d联合心理辅导改善患者的悲观情绪，早期预防PSD，其HAMD评分明显降低，Barthel指数升高，出院后并发症发生率低，表明早期预防PSD治疗对于急性脑卒中患者的康复起着极为重大的作用。综上，心理治疗在PSD的预防性治疗中疗效肯定，脑卒中患者是否应该常规给予SSRI药物尚需更为严格的大规模临床研究来证实，这为该类药物在临床中的应用提供了新的依据。

3.2其他 文献〔47〕表明乌灵胶囊早期使用能预防PSD发生。研究表明〔48〕上面提及的良好的社会及家庭支持系统可预防PSD发生。王勇军等〔49〕研究示脑卒中患者早期给予经皮穴位电刺激结合康复宣教或单一经皮穴位电刺激治疗PSD发生率分别为8.0%、16.7%,明显低于对照组(36.7%),上述两种方法预防PSD简便、安全、易行，但前者效果较好。

综上，专家观点〔50〕：抗抑郁药物和心理治疗可以预防PSD,且安全有效。但仍需要进行更多严密设计的预防性试验，以确定针对脑卒中患者的预防干预措施的有效性和成本效益。神经科医师对PSD的早期诊断和治疗直接影响PSD患者的功能恢复，特别是能与心理医师通力协作，通过药物联合心理或其他针对性综合治疗，改善患者的消极情绪，纠正患者错误认知，使其积极配合康复训练,提高日常生活能力，重返家庭及社会。目前针对PSD 的防治除需进一步研发新一代安全有效的抗抑郁药物及行之有效的其他治疗方法外,抗抑郁药能否作为脑卒中后的常规治疗?抗抑郁药是否可以促进脑卒中患者的功能康复？以上诸多方面尚需继续探索。

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