恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗耐药慢性乙型肝炎患者疗效研究

孔洪彬

我国现有乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染者约9 300万人，其中慢性乙型肝炎患者（CHB）约有2 000万例。我国肝硬化和肝癌患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。HBV是CHB疾病进展、发生肝硬化、肝癌的病原因素，抗病毒治疗是CHB治疗的根本[1]。核苷（酸）类似物药物可以有效地抑制CHB患者体内HBV复制，从而抑制疾病进展[1]。长期用药易发生病毒耐药，尤以拉米夫定（LAM）突出。出现拉米夫定耐药后，作为挽救治疗，以往采取加用阿德福韦（ADV）或改用恩替卡韦（ETV）单药治疗等手段，均不尽人意。本研究选择ETV联合ADV治疗LAM耐药的CHB的疗效进行观察，希望为LAM耐药的CHB患者提供优化的长期治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择我院2011年1月—2013年1月就诊的LAM耐药的CHB患者160例进行治疗、随访。其中，男性113例，女性47例，年龄21～56岁，平均年龄为（34.5±15.3）岁，入选标准：CHB患者应用；AM治疗1年以上，治疗中HBVDNA＜500 IU/ml，ALT正常，规律用药中出现血清HBVDNA＞1×104IU/ml；检测HBVYMDD变异阳性；肾功能、血清磷正常；排除丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染；无其他原发或继发导致肝脏疾病的病因。诊断符合2010年我国《慢性乙型肝炎防治指南》标准[1]。

1.2 分组

将入选患者随机分为两组，ETV联合ADV组（A组，80例），男性55例，女性25例，平均年龄为（35.2±16.8）岁，HBVDNA载量（5.02±2.11）gIU/ml，HBeAg阳性率60.00%，ALT（60±33）U/L。LAM联合ADV组（B组，80例），男性58例，女性22例，平均年龄为（33.8±17.2）岁，HBVDNA载量（4.95±2.51）gIU/ml，HBeAg阳性率56.25%，ALT（63±36）U/L。两组患者性别、年龄、肝功能、HBeAg阳性率及HBVDNA载量等各项指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。A组给予ETV 0.5 mg/d联合ADV 10 mg/d；B组给予LAM 100 mg/d联合ADV 10 mg/d。

1.3 方法

检 测 12周、24周、48周 时 HBVDNA、ALT、HBeAg、HBsAg、血常规及肾功能。

血清HBV DNA定量检测采用荧光定量聚合酶链反应（PCR）法，试剂购自上海科华生物技术有限公司；HBsAg和HBeAg采用放射免疫法检测，试剂购自北方生物制品研究所；HBV DNA YMDD变异测序采用实时荧光PCR法，试剂为购自上海之江生物科技股份有限公司；肝功能和肾功能检测用日本奥林巴斯AU640全自动分析仪及配套试剂。

1.4 统计学分析

采用SPSS 11.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验；计数资料以（n，%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

病毒学应答：治疗第12、24、48周时，HBVDNA＜500 IU/ml患者比率，A组分别为：55.00%、75.00%、80.00%，B组分别为：26.25%、42.50%、45.00%，A组均优于B组，差异具有统计学意义（P＜0.001）。

生化学应答：治疗第12、24、48周时，ALT复常率，A组分别为：65.00%、85.00%、90.00%，B组 分 别 为：37.50%、57.50%、62.50%，A组均优于B组，差异具有统计学意义（P＜0.001）。

血清HBeAg转阴率：治疗第12、24、48周时，血清HBeAg转阴率，A组分别为：12.50%、20.83%、35.40%，B组分别为：11.90%、17.40%、30.40%，A组与B组对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

血清HBeAg血清转换率：治疗第12、24、48周时，血清HBeAg血清转换率，A组分别为：10.40%、16.67%、20.80%，B组分别为：10.80%、15.20%、17.40%，A组与B组对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

血清HBsAg转阴率：A组与B组均无HBsAg转阴。两组患者均无严重不良反应。

3 讨论

《中国慢性乙型肝炎防治指南》指出防止肝硬化、失代偿肝病及原发性肝癌的发生是CHB治疗的目标，可通过最大限度地抑制HBV来实现[1]。核苷（酸）类药物在抗HBV治疗过程中最大的困扰就是出现HBV临床耐药。一旦耐药发生，会出现病毒学和或生化学突破，影响和改变临床结局。因此，预防耐药和耐药后挽救治疗成为CHB治疗的热点和难点。LAM是最早治疗CHB的核苷类药物，有大量初始应用患者，且有较高耐药发生率[2]。ETV抑制HBV复制作用强，初治患者5年耐药率在3%左右，对LAM耐药的HBV仍有抑制作用。ADV抗病毒强度相对较弱，耐药率相对较低，与LAM、ETV无交叉耐药，对YMDD变异株有抑制作用，可用于初始及LAM耐药变异后的挽救治疗[3]。对于LAM耐药的慢性乙型肝炎患者，可以采用联合ADV进行治疗，虽然临床疗效肯定，但仍有部分患者应答不佳，且常再出现ADV耐药[4]。

本研究采用了ETV联合ADV进行优化治疗。研究证实，LAM耐药患者，通过ETV联合ADV治疗12、24、48周时，HBVDNA＜500 IU/ml的患者比例分别为55.00%、75.00%、80.00%，均优于B组，差异具有统计学意义（P＜0.05），且HBVDNA下降速度更快。ALT复常率，治疗组亦优于对照组，有显著性差异。这可能与ETV抑制乙肝病毒作用较强、耐药屏障高、耐药位点多有关。这与杨峻山、鲍军、陆建国等报道相近[5-8]。两组血清HBeAg转阴率和转换率相似，且均无HBsAg转阴。这与朱建荣、刘秀荣等报道相近[9-10]。观察2年时间，两组均无肾脏损伤表现和低血磷、低磷性骨病等不良反应，亦可能与观察时间尚短有关。因此，对于LAM耐药时，ETV联合ADV优于LAM联合ADV，是一种可选择的优化治疗方案，可以达到尽快控制HBV复制，减少远期多重耐药发生的治疗目标[11-12]。这两组治疗方案的远期耐药率是否相同，从理论上讲，ETV抗病毒作用更强，且有更高的耐药屏障，ETV联合ADV治疗组可能优于LAM联合ADV组，需要较长疗程观察。