心肌纤维化诊断方法的研究进展*

董　倩　综述，邓琼珍审校（重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆400016）

心肌纤维化（MF）是指心肌组织中出现细胞外基质过量沉积，胶原浓度和容积分数显著升高，胶原成分比例失调且排列紊乱为主要特征的疾病[1-2]。已有大量临床实践表明，MF程度与心脏泵衰竭死亡率及心源性猝死率显著相关，与患者预后密切相关。在心肌梗死患者中，严重的纤维化通常会导致不可逆的心室重塑，最终引起慢性心力衰竭（CHF）。在心肌病患者中，MF也被认为是发生心律失常的病理基础，通常被认为与心脏性猝死有关[3-4]。故MF的早期识别及定量、定位分析对于显得十分重要。

目前，可用于评价MF的方法主要有3种：延迟钆增强心血管磁共振成像（CMR-LGE）、超声及血清学指标。其中CMR-LGE是公认的“金标准”，但有其局限性，血清学检测也不能进行心肌定位，故超声评价MF越来越引起大家的重视，近年来的发展迅速。2016年GAIBAZZI等[5]研究关于超声心动图瘢痕成像技术（eSCAR）评价MF的研究成果得到了充分的肯定和推广。现就这3种方法逐一进行综述。

1　CMR⁃LGE

CMR-LGE可以在身体无创条件下识别MF，是目前评价MF的“金标准”。无创性心血管磁共振成像（CMR）检查可准确评价心脏结构和功能，结合延迟钆增强成像（LGE）能够全面评价心肌灌注和心肌活性。组织病理学上LGE程度与MF或坏死范围高度一致，因此，LGE-MRI具有重要的临床意义。

CMR-LGE的工作原理：钆类对比剂属于非特异性细胞外间隙MRI对比剂，相对分子质量小，具有亲水性；不能进入细胞内，无特殊的靶器官，静脉注射后迅速分布到全身血管系统，随即弥散到血管外细胞间隙，并很快达到平衡期，97%以上经肾脏排出。钆类对比剂是通过改变氢核周围的磁场起作用，低浓度（0.1～0.2 mmol/kg）时主要通过缩短氢离子的T1时间而使T1WI上信号升高，故增强后一般只作T1WI扫描；但高浓度时，对T2WI也有影响。CMR-LGE分为离子型（Gd-DTPA）和非离子型（Gd-DTPA-BMA），一般认为非离子型比离子型的渗透性及黏滞度更低，安全性更高。儿童、老年人、过敏体质或大剂量使用者最好用非离子型。非离子型为细胞外对比剂，不能通过正常细胞膜；正常心肌细胞排列紧密，占据心肌组织的绝大部分空间，而细胞间质组织所占比例很小，因而，非离子型钆类对比剂在正常心肌中分布稀少；MF时心肌细胞已被纤维瘢痕组织所取代，胶原纤维间的组织间隙与正常心肌细胞间的组织间隙相比明显增大，因此非离子型钆类对比剂在纤维化区出现浓集[6]。

CMR-LGE评价心肌梗死后MF敏感度高，可根据在正常组织与纤维化或坏死区域钆体积分布的差异进行诊断。LGE范围和程度与组织学检查具有高度相关性，目前，LGE-MRI被广泛应用于评价心肌梗死和检测瘢痕组织。一项多中心、随机双盲研究的结果显示，LGE-MRI检测急性心肌梗死后MF的敏感度高达99%，检测慢性心肌梗死后MF的敏感度高达94%[7]。LGE-MRI检测内膜下心肌梗死敏感度高于单光子发射计算机断层成像术，且凭借其较高的空间分辨力，比其他方法更易检出右心室的心肌病变[8]。

此外，LGE-MRI在缺血性心肌病中，其用于指导血运重建的作用至关重要，其还提供预后信息。在其他心肌疾病中，也表现出不同的LGE模式，能够为诊断、鉴别诊断、治疗和预后提供重要信息。LGE-MRI还可准确检出微小心肌梗死，有助于早期发现缺血性心脏病高危人群，积极治疗将心肌梗死的发生风险降至最低。鉴于LGE-MRI能准确提供心脏解剖、功能、心肌灌注、心肌活性、室壁运动、心脏代谢和冠状动脉等信息，随着技术的不断发展完善，有可能实现“一站式”全面评价心脏的功能。

但由于该技术对于弥散的间质性纤维化敏感性较差，钆高敏患者可出现过敏及肾损害等不良反应，检查时间长对患者心率、心功能要求较高，对设备及专业人员要求较高，费用昂贵等原因，且在有心脏植入物的患者中有禁忌，在一定程度上限制了CMR-LGE的推广与使用[9]。

2　超　声

超声背向散射技术是评价组织内细微结构变化的无创性超声诊断技术。多项研究显示，心肌背向散射积分值（IBS）可定量评价心肌结构特性与功能状态，包括纤维化及其程度。超声心肌组织检测是基于心肌病理改变时必然同时有心肌物理（声学）特性改变的理论，通过检测IBS参数变化评价和分析心肌病理变化类型及变化程度[10-11]。但超声背向散射技术操作者的主观性较大，重复率较低，无大规模临床试验数据验证，目前多为动物模型实验，故临床应用较少。

斑点追踪显像技术（STI）是超声医学领域内新近发展起来的一项新技术。其主要是通过对高帧频追踪来运算重建心肌组织实时运动和变形，定性和定量地显示心肌运动速度、应变、应变率、位移、背向散射积分及心脏的旋转角度和速度。斑点追踪超声心动图（STE）应变参数能较好地描述心肌缺血后心肌功能和形态特征，具备定义MF的潜力[12-15]。但此技术是间接评价MF，缺少直观性。

目前，GAIBAZZI等[5]证明在心肌梗死后MF患者中，eSCAR与CMR-LGE的检测结果具有很高的一致性，eSCAR即在超声心动图诊断仪器中选用超声造影模式（LVO），机械指数调整为介于0.40～0.47，增益根据不同患者图像情况置于70%～77%；其技术原理为：在正常心肌中2种相位信号会互相消除故几乎呈无回声现象（即零信号），而由于瘢痕心肌的非线性反射，在纤维化心肌中2种相位信号不能相互抵消就会有信号反射回来，根据MF程度不同而呈现出由低到高的回声现象。此研究发现，在20例急性ST段抬高性心肌梗死患者中有19例（91%）在CMR-LGE检测到MF，而所有患者（100%）在eSCAR中均检测到MF。在CMR-LGE检测到的19例ST段抬高型心肌梗死患者中，通过牛眼图进行节段分析，eSCAR除了表现出对心尖区域的纤维化不敏感外，其余与CMRA检测到的MF区域几乎完全是重叠的，且eSCAR对小区域的及局限于心内膜下的心肌病变更敏感。GAIBAZZI等[5]推测，eSCAR对大多数心尖区域的敏感性低是由于eSCAR部分依赖于返回的谐波产生超声信号而心尖区域位置较浅（探头与心肌之间的距离较短）返回的谐波显著减少造成的；eSCAR对心尖区域的病变不敏感并不影响检测出心肌梗死患者左前降支冠状动脉病变引起的MF，因为左前降支冠状动脉营养的心肌除了心尖部外还包括前间壁和前壁，可以通过发现前间壁和前壁病变推测出冠状动脉左前降支病变。也就是说eSCAR与CMR-LGE检测结果基本无差异，因此，eSCAR检测方法可以被推荐为一种简单易行的、可靠的、可用于有心脏置入物的患者的MF检测方法[15]。这项研究成了超声检测MF里程碑式的进展。

3　血清学检测

多名学者研究发现，以CMR-LGE检查为“金标准”验证半乳糖凝集素-3（Gal-3）可作为MF的血清学生物标志物[16-19]。Gal-3是一种动物嵌合型凝集素，有独特的分子结构-N端结构域，能专一识别β-半乳糖苷，故可以发挥多种生物学作用[20]，如氧化应激、细胞增殖，巨噬细胞趋化、吞噬作用、中性粒细胞渗出、中性粒细胞迁移过程中静脉血栓形成、细胞凋亡、纤维化和血管生成等[21]。在炎性刺激的应答反应中，嗜酸性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞及巨噬细胞等产生和分泌大量的Gal-3可作为促炎因子或（和）炎性因子而加强炎性反应，触发或促进中性粒细胞和单核细胞的呼吸链爆发，诱导肥大细胞释放促炎介质；也可促进人中性粒细胞与层粘连蛋白和内皮细胞的黏附；还可作为单核细胞和巨噬细胞的趋化因子。Gal-3的炎症作用及其他多种生物学作用，需要通过与特定配体结合而产生，例如通过加强免疫球蛋白E及其受体之间的蛋白亲和力、触发嗜碱性粒细胞和肥大细胞的活化和趋化，最终在炎症中发挥关键作用。

在心血管疾病中的研究进展中发现，Gal-3参与的炎性反应和组织纤维化之间的关系是：慢性炎症反应导致器官实质细胞发生坏死，组织内细胞外基质异常增多和过度沉积，进而破坏组织结构，最终使组织纤维化[22-23]。THANDAVARAYAN 等[24]研究发现，在左心室功能障碍的动物模型心肌组织中Gal-3的表达水平明显增高。MACKINNON等[25]研究发现，对正常大鼠心包腔灌注一定量的Gal-3后，心包膜壁层和脏层增厚、粘连和融合，最终导致心脏组织纤维化。YU等[26]研究发现，在高血压转基因动物模型中，使用Gal-3抑制剂N-乙酰乳糖胺可减轻MF。因此他们指出，MF形成及消退的整个过程可能均有Gal-3参与。有研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂的降解产物：N-乙酰-丝氨酸-天冬氨酸-赖氨酸-脯氨酸可通过降低Gal-3在心脏组织中的水平，最终减轻MF程度，这可能是值得深入研究的血管紧张素转换酶抑制剂抑制心肌重塑的又一机制。总之，Gal-3可作为MF的血清学生物标志物判断有无MF发生，但无法对纤维化定位及定量。

综上所述，诸多研究显示MF的早期识别和分析对患者的治疗及预后影响重大，目前检测MF的手段如CMR-LGE、超声、血清学检测（尤以Gal-3为主）发展迅速，但各有优缺点，这就需要根据不同患者不同需求选择检测方法。其中超声eSCAR技术是诊断MF领域的里程碑式新进展[15]，与“金标准”CMR-LGE比较，其价格低廉，可移动到床旁，可为心率及心功能不能耐受CMRLGE或有心脏植入物的患者检测；与血清学检测比较，其可以提供较精准的心肌定位及范围，更具直观性。故超声eSCAR技术检测MF有极大的临床应用价值。