AT1R基因多态性对高血压并舒张功能不全患者厄贝沙坦治疗效果的影响

陈伟达 崔珑饶 董天崴

[摘要]目的 观察AT1R基因多态性对原发性高血压患者厄贝沙坦降压疗效的影响。方法 选取2017年1月～2018年1月我院收治的100例原发性高血压患者作为研究对象，根据血管紧张素Ⅱ-1型受體（AT1R）基因检测结果将入选患者分为AA组、AC组和CC组，均给予厄贝沙坦进行治疗。治疗1个疗程后，评估三组患者的临床疗效，观察三组患者的血压、心率、左室舒张功能指标、肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统指标与血浆脑尿钠肽（BNP）表达水平的变化情况。结果 AA组的临床疗效优于AC组与CC组，三组的临床疗效比较差异有统计学差异（P<0.05）；治疗前、后AA组患者的血压、心率低于AC组、CC组，AC组低于CC组，三组比较差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗前、后AA组的舒张早期峰值血流速度（EPFV）、EPFV/APFV高于AC组与CC组，AC组高于CC组，AA组舒张晚期峰值血流速度（APEV）、等容舒张时间（IVRT）、E峰减速度时间（DT）、E/Em低于AC组与CC组，AC组低于CC组，三组比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前、后AA组患者的醛固酮（ALD）、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、BNP表达水平低于AC组、CC组，AC组低于CC组，三组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论 AT1R基因不同类型可影响厄贝沙坦的降压效果，在AA型、AC型与CC型中AA型患者疗效最佳，CC型疗效最差，同时CC型患者的左心功能与ALD、AngⅡ及血浆BNP均差于AA型、AC型患者。

[关键词] AT1R基因；高血压；舒张功能不全；厄贝沙坦

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）12（c）-0008-05

[Abstract] Objective To observe the influence of AT1R gene polymorphism on Irbesartan in the treatment of patients with hypertension complicated with diastolic dysfunction. Methods A total of 100 patients with essential hypertension treated in our hospital from January 2017 to January 2018 were selected as the subjects. According to the results of AT1R gene detection， they were divided into AA group， AC group and CC group， all of whom were treated with Irbesartan. After one course of treatment， the clinical efficacy of the three groups was evaluated， and the changes of blood pressure， heart rate， left ventricular diastolic function， renin-angiotensin-aldosterone （RAAS） system and plasma BNP expression were observed in the three groups. Results The clinical efficacy of AA group was better than that of AC group and CC group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Before and after treatment， the blood pressure and heart rate of the AA group were lower than those of the AC group and CC group， and those of the AC group was lower than those of CC group， there were statistically significant differences among the three groups （P<0.05）. Before and after treatment， EPEV and EPEV/APEV in the AA group were higher than those in the AC group and the CC group， and those in the AC group were higher than those in the CC group， APEV， IVRT， DT and E/Em in the AA group were lower than those in the AC group and the CC group， and those in the AC group were lower than those in the CC group， and there were statistically significant differences among the three groups （P<0.05）. Before and after treatment， the expression levels of aldosterone （ALD）， angiotensin Ⅱ （Ang Ⅱ） and BNP in the AA group were lower than those in the AC group and the CC group， and those in the AC group were lower than those in the CC group， and there were statistically significant differences among the three groups （P<0.05）. Conclusion Different types of AT1R gene can influence the hypotensive effect of erbesartan， among AA， AC and CC， AA has the best curative effect and CC has the worst curative effect， at the same time， the left cardiac function， ALD， Ang Ⅱ and plasma BNP of CC patients were inferior than those of AA and AC patients.

[Key words] AT1R gene； Hypertension； Diastolic dysfunction； Irbesartan

原發性高血压（EH）是临床上一种最为常见的心脑血管病变，近年来随着我国人民生活方式、饮食结构的改变与社会老龄化结构的加深，我国EH的发生率呈出逐年上升的趋势。2016年原国家卫计委公布的数据显示我国18岁以上的人群中高血压发病率为25.2%，较2002年时上升了6.4%[1]。当血压长期处于高于正常范围上限的状态时，可对心、脑、肝、肾及血管等靶器官形成严重损伤，而继发左室舒张功能不全，甚至诱发急性心脑血管意外而危及患者的生命[2-4]。EH的形成原因较为复杂，目前认为其主要与遗传因素及高脂高盐饮食、嗜酒、肥胖等环境因素的共同作用相关。有30%～40%的EH与基因遗传的特质性密切相关[5]。有研究表明，血管紧张素Ⅱ-1型受体（AT1R）基因多态性与EH患者继发舒张性心功能不全具有相关性[6]。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是治疗EH的常用药物，但其疗效具有个体差异，本研究旨在探讨AT1R基因多态性对其疗效与患者左室舒张功能的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取我院2017年1月～2018年1月收治的100例原发性高血压合并心脏舒张功能不全的患者作为研究对象，根据AT1R基因不同类型划分为AA组、AC组与CC组。患者经聚合酶链式反应（PCR）检测AT1R基因后符合AA型的40例，符合AC型的30例，符合CC型的30例。AA组中因患者自愿退出研究剔除1例，实际纳入39例；AC组中因患者自愿、交通意外伤害与肺炎而剔除3例，实际纳入27例；CC组中因心脑血管意外剔除2例，实际纳入28例。AA组中男21例，女18例；年龄45～78岁，平均（61.54±8.16）岁；高血压病程8～21年，平均（8.07±4.96）年；合并疾病：糖尿病11例，高脂血症16例，冠心病5例。AC组中男15例，女12例；年龄46～79岁，平均（62.01±8.69）岁；高血压病程7～22年，平均（14.63±5.32）年；合并疾病：糖尿病9例，高脂血症11例，冠心病4例。CC组中男16例，女12例；年龄45～78岁，平均（60.92±7.83）岁；高血压病程6～21年，平均（13.96±5.17）年；合并疾病：糖尿病11例，高脂血症12例，冠心病6例。三组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准后开展。

1.2纳入及排除标准

诊断标准：符合《中国高血压防治指南》中关于原发性高血压的诊断标准[7]及《射血分数正常心力衰竭诊治的中国专家共识》中关于射血分数正常的心力衰竭（HFPEF）标准[8]。纳入标准：①同时符合上述原发性高血压诊断标准与HFPEF诊断标准的患者；②经本院超声心动图检查显示左心室收缩功能正常或有轻度异常，左心室射血分数>45%；③左心室舒张功能异常；④纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；⑤在了解本次研究内容后自愿参加且签署知情同意书的患者。排除标准：①继发性高血压、妊娠期高血压等其他类型高血压患者；②肝、肾功能严重不全患者；③妊娠期、哺乳期、心脑血管意外急性期、手术或严重外伤恢复期患者；④合并慢性阻塞性肺疾病患者；⑤合并心脏瓣膜病、心肌病、缩窄性心包炎等心脏疾病的患者；⑥有血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类药物禁忌证的患者；⑦研究过程中失访的患者；⑧突发心脑血管意外、其他重大疾病或创伤可影响研究结果的患者；⑨要求退出研究的患者。

1.3方法

三组均采取完全相同的治疗方法。给予厄贝沙坦片（商品名：安博维，150 mg/片，赛诺菲有限公司生产，国药准字J20080061）150 mg/次，1次/d，于清晨空腹口服，3个月为1个疗程。三组患者均于治疗期间停服其他抗高血压药物。

1.4观察指标

治疗1个疗程后，评估三组的临床疗效，观察三组患者的血压指标：收缩压（SBP）、舒张压（DBP），心率（HR），左室舒张功能指标：舒张早期峰值血流速度（EPFV）、舒张晚期峰值血流速度（APFV）、两者比值（EPFV/APFV）、等容舒张时间（IVRT）、E峰减速度时间（DT）、二尖瓣口舒张早期E波的峰值流速与二尖瓣环运动的峰值速度比值（E/Em），肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统指标：醛固酮（ALD）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与血浆脑尿钠肽（BNP）表达水平的变化情况。

1.5评价标准

①临床疗效参照《中国高血压防治指南》之相关标准评估[7]。以非连续3次检测血压水平达到正常范围，或DBP下降≥20 mmHg为显效；以DBP下降10～19 mmHg为有效；以未达上述标准或血压较治疗前升高为无效。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②左室舒张功能使用超声心动图检测，全部患者均于治疗前、后行二维超声、常规M型超声、多普勒与TDI检查。③ALD、AngⅡ、血浆BNP检测，采集全部患者治疗前、后清晨空腹外周静脉血样3 ml，分离血浆，以化学发光方法检测ALD、AngⅡ水平，以免疫层析法检测BNP水平。

1.6统计学方法

使用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。其中等级数据采取非参数秩和检验，三组间计量数据采取单因素方差分析，进一步两两对比采取比LSD-L分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1三组患者临床疗效的比较

AA组的临床疗效优于AC组与CC组，三组临床疗效比较差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2三组患者血压及心率的比较

治疗前、后AA组患者的血压、心率均低于AC组、CC组，AC组低于CC组，三组比较差异均有统计学意义（P<0.05）；三组治疗后的血压及心率均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3三组患者左室舒张功能指标的比较

治疗前、后AA组患者的EPEV、EPEV/APEV均高于AC组与CC组，AC组高于CC组，AA组APEV、IVRT、DT、E/Em低于AC组与CC组，AC组低于CC组，三组比较差异有统计学意义（P<0.05）；三组治疗前后的各项左室舒张功能指标比较差异均有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.4三组患者RAAS系统指标及BNP的比较

治疗前、后AA组患者的ALD、Ang Ⅱ、BNP表达水平均低于AC组与CC组，AC组低于CC组，三组比较差异有统计学意义（P<0.05）；三组治疗后的ALD、Ang Ⅱ、BNP表达水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

3讨论

我国人民收入水平显著提高，日常饮食结构、出行方式等均发生较大改变，致使肥胖症、高脂血症等的发生率显著提高，而肥胖、高血脂等均为原发性高血压的危险因素。近年来，我国EH的发生率呈现出逐年增长且年轻化趋势，而高血压又是心脑血管病的重要诱因。临床上约有40%以上的心脑血管疾病患者合并有EH，EH已经成为严重危害国民健康与生命安全的一项重要疾病[9-11]。有研究显示，RAAS系统能够通过控制血容量与外周循环阻力，发挥调节人体血压水平的功效，其与EH的形成与演进具有密切相关性[12-14]。肾素也称为血管紧张素原酶，由肾小球旁器中的球旁细胞合成分泌，为RAAS系统中的重要部分，通过肾静脉渠道入血，水解产物为AngⅡ[15-16]。AngⅡ具有促使血管收缩、刺激肾上腺皮质分泌ALD，从而激活RAAS系统的作用，是导致血压升高的一项重要内源性因素。AngⅡ还可经由增强氧化辅酶Ⅱ活性或者还原型辅酶Ⅱ而产生超氧负离子，起到诱导血管发生氧化应激反应，诱发内皮功能异常与炎症应激反应的作用，从而导致提高动脉粥样硬化与心血管病变的发生风险。人体在血压异常升高的环境下，左心室的收缩度随之增强以拮抗上升的外周阻力达到血液泵注全身的目的，长久可导致左心室重构，左心室于过度负荷下所形成的结构异变为左心室舒张功能发生异常的病理基础[17-18]。高血压性心室重构主要的临床表现可见左心室肥厚（LVH）与心肌纤维化。左心室重构可致心肌的硬度上升、顺应性降低，左心的舒张功能发生障碍，最终可形成室性心律失常、心肌缺血、心力衰竭以及脑卒中等疾病。BNP是Sudoh等学者于1988年猪脑发现的一种存在于猪脑中的脑利钠肽[19]。当心室的应力上升、左心室肥厚以及容量负荷增大时，左心室可形成内源性的BNP表达升高。因此BNP的表达水平能够准确反映出左心室舒张功能水平，是心功能不全的一项重要诊断依据。

厄贝沙坦是临床上一种常用的抗高血压药物，能够有效抑制RAAS系统的激活，拮抗AngⅡ的血管收缩力，减轻水钠潴留从而起到降低血压、抗心衰、保护心功能的作用。并且厄贝沙坦还具有逆转LVH，预防左心室重构与血管重构的作用。但临床上应用厄贝沙坦治疗后临床效果具有个体差异。有研究认为这种疗效差异、患者的血压水平、左室舒张功能及RAAS系统的激活程度等均与患者AT1R基础的分型相关。AT1R基因的多态性与EH患者左室舒张功能、RAAS系统的激活、心脑血管疾病的发生风险及临床疗效等均具有密切相关性。Hindorff等[20]的研究显示在EH白人中携带AT1R CC型基因的患者心衰与缺血性脑卒中的发生风险高于携带AT1R AA型的患者。

本研究结果显示，应用厄贝沙坦治疗后不同AT1R基因分型的患者临床效果的差异有统计学意义（P<0.05），AA型患者疗效最佳，而CC型患者疗效最差。通过对比治疗前后三组患者的血压水平、心率、左心室舒张功能指标、RAAS系统指标与BNP水平，显示治疗前三组的各项指标差异均有统计学意义（P<0.05），提示携带有CC型的EH患者血压水平更高、左心室舒张功能更低、RAAS系统激活程度也更严重。应用厄贝沙坦治疗后，三组患者的上述各项指标均较本组治疗前改善，提示厄贝沙坦对于携带有不同AT1R基因分型EH患者均具有明确疗效。但治疗后三组患者的各项指标差异仍有统计学意义（P<0.05），提示不同AT1R基因分型可对厄贝沙坦的疗效产生影响，AA型患者上述各项指标均优于AC型与CC型患者，CC型患者上述各项指标最差，同时也提示AC型、CC型患者应通过联合用药、调节厄贝沙坦剂量等方法实现提高疗效、缩短与AA型患者疗效间差异的作用。鉴于本次研究的入选患者均为黄种人，认为AT1R基础多态性对于患者的影响与白种人并无差异。

综上所述，AT1R基因多态性对高血压患者应用厄贝沙坦进行治疗的效果可产生明确影响，携带有AT1R AA型基因的高血压患者疗效最理想，而携带有AT1R CC型的患者疗效最差，但应用厄贝沙坦治疗1个疗程后，不同AT1R基因分型患者的血压水平、心率、RSSA系统指标与左心室舒张功能指标均可得到有效改善。

[参考文献]

[1]曾俊義，易达松，张婉，等.原发性高血压左室肥厚患者循环miRNA的高通量测序分析[J].临床心血管病杂志，2018， 34（6）：549-555.

[2]徐新伟，赵军，尹芳，等.瑞舒伐他汀钙片联合厄贝沙坦片治疗老年原发性高血压肾病的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2018，34（3）：224-227.

[3]陈杰，杨春梅，刘兵，等.厄贝沙坦联合美托洛尔治疗对高血压患者左心舒张功能的影响[J].中国老年学杂志，2017， 37（1）：102-104.

[4]吕曼.小剂量氢氯噻嗪联合厄贝沙坦治疗原发性高血压的临床观察[J].首都医科大学学报，2018，39（1）：148-152.