肝外胆管癌的诊断研究进展

李祥玉 王芸 杨丽华

[摘要]肝外胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，发病隐匿、恶性程度高、预后不良。确定肝外胆管癌部位、范围及其与周围脏器的关系是选择相应治疗方法的首要前提，因此早期诊断尤为重要。目前本病诊断主要依靠影像学技术、内镜检查、肿瘤标志物和病理检查，而肝外胆管癌的明确诊断有赖于组织病理学检查，包括细胞学及组织学。此外，近年来，一些新兴的诊断方法也用于肝外胆管癌的诊断。本文旨在对肝外胆管癌的诊断研究进展进行综述。

[关键词]肝外胆管癌；诊断；影像学；内镜；血清学；病理学

[中图分类号] R735.8 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）12（c）-0028-04

[Abstract] Extrahepatic cholangiocarcinoma is a kind of malignant tumor originated from bile duct epithelial cells. It is characterized by incidence of occult， high degree of malignancy， and poor prognosis. To determinate the location and extent of extrahepatic cholangiocarcinoma and its relationship with the surrounding organs is the most important prerequisite for selecting the appropriate treatment method， so early diagnosis is particularly important. At present， the diagnosis relies mainly on imaging techniques， endoscopy， tumor markers， and pathology. The definitive diagnosis of extrahepatic cholangiocarcinoma depends on histopathological examination， including cytology and histology. In addition， in recent years， some emerging diagnostic methods have also been used for the diagnosis of extrahepatic cholangiocarcinoma. The objective of this study is to review the progress in diagnosis of extrahepatic cholangiocarcinoma.

[Key words] Extrahepatic cholangiocarcinoma； Diagnosis； Imageology； Endoscopy； Serology； Pathology

胆管癌是一种起源于膽管上皮细胞的恶性肿瘤，是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝胆系统肿瘤[1]。其预后不良，中位生存期<24个月[2]。根据发病部位不同，胆管癌又分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，后者又分为肝门部胆管癌和远端胆管癌[3]。肝外胆管癌占胆管癌的80%～90%，其早期缺乏典型的临床表现及诊断方法，当患者出现典型症状时，基本已进入中晚期，失去根治性手术机会，因此对肝外胆管癌的早期发现及诊断非常重要。

1影像学在肝外胆管癌诊断的进展

目前，诊断肝外胆管癌常用的影像学检查方法包括超声检查（US）、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI或MRCP）、经皮经肝穿刺胆管造影（PTC）、经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）等。

1.1腹部B型超声

腹部B型超声检查具有无创伤、简单、经济等特点，是胆管癌诊断的首选检查方法。但是腹部超声在胆管癌诊断中的准确性差异很大，Hennedige等[4]的研究显示，B超诊断肝外胆管癌的灵敏度、特异度分别为89%、80%～95%。最近一项针对腹部B超、CT、MRCP及ERCP诊断胆管癌的Meta分析提示B超的灵敏度（75%）及特异度（72%）均偏低，只能作为胆管癌的常规筛查[5]。

1.2 CT检查

CT是传统检查胆管系疾病的方法之一，与腹部B型超声检查比较，CT能更加全面地显示肿瘤的部位、范围及周围脏器受侵犯情况。多排螺旋CT（MDCT）不仅能提供良好的空间分辨率，而且能更好地描述肿瘤与肝动脉、门静脉的关系[6]。研究显示，MDCT诊断肝外胆管癌的精确性可达78.6%～92.3%[4]。MDCT胆管造影术无需胆管对比造影剂，诊断胆管癌的灵敏度、特异度均可达84%[6]。

1.3 MRI检查

MRI检查是目前用于肝胆系统疾病非侵入性检查的金标准[1]，其在软组织分辨率及图像对比度上较CT更有优势。多项研究显示，MRCP检查对肝外胆管癌有较高的灵敏度，可明确病变部位[7-8]；而梁健[9]的研究提出，磁共振扩散加权成像对肝外胆管癌的诊断效果优于磁共振胰胆管水成像。作为一种安全有效的非创伤性影像学检查技术，MRCP对诊断胆管疾病有重要价值。

1.4 ERCP和PTC检查

ERCP和PTC作为直接胆管造影检查方法，具有良好的空间分辨率，可准确了解肿瘤的部位和范围。ERCP注入造影剂后，可观察到完整的肝内外胆管全貌，能更好地进行定性、定位诊断。胡晓等[10]的研究显示，ERCP诊断胆管癌合并胆管梗阻的准确率可达75%。

研究显示，在PTC明确胆管梗阻后，进一步行PTCD，可改善肝门部胆管癌所致的梗阻性黄疸，且可明显改善肝功能[11]。Yu等[12]的研究显示，术前PTCD联合胆汁再灌注可提高肝门部胆管癌患者的切除率和安全性。

1.5其他影像学检查

正电子发射计算机断层扫描（PET）是一种无创的影像学检查方法，对早期发现恶性病灶及监测复发转移有明显优势。Park等[13]的研究显示，术前PET/CT是否检出远处淋巴结转移与胆管癌患者术后1年复发率成正相关。

共聚焦激光显微内镜技术（confocal laser endomicroscopic，CLE）最初主要用于诊断胃肠道疾病，其亚型pCLE（probe-based CLE）因灵活性好而被用于胰胆管系统疾病的检查，Giovannini等[14]的研究证实了pCLE用于诊断胆管梗阻病变的可行性，其灵敏度和特异度分别为83%和75%。相信随着技术的完善，pCLE能进一步提高肝外胆管癌的诊断率。

2内镜检查

2.1超声内镜（EUS）

目前，超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）在评估胆管狭窄和诊断胆管癌方面发挥着重要作用。Mohamadnejad等[15]发现EUS对胆管癌诊断敏感度相对更高，与CT（30%）或MRI/MRCP（42%）比较，其检出胆管癌的比例高达94%。

2.2十二指肠镜下胆管内超声检查（IDUS）

IDUS诊断胆管系统病变比EUS更具优势，可用于判断胆管癌的位置及评估其切除的可能性。黄平等[16]的研究显示，ERCP联合IDUS有助于早期诊断胆管恶性狭窄，与ERCP比较，IDUS在敏感度及准确度上均有明显优势（P<0.05）。

2.3 SpyGlass直视系统

近年来，SpyGlass胆管镜检查被证实是诊断胆管系统疾病的有效工具。研究显示，SpyGlass胆管镜活检诊断恶性胆管狭窄的灵敏度和特异度分别为60.1%和98.0%[17]。Udayakumar等[18]的研究也指出SpyGlassR胆管镜检查与SpyBiteR活检对恶性胆管狭窄的诊断有中等敏感度。SpyGlass胆管内视技术在胆管癌的诊断及活检取材上具有一定的优势，但因其活检器具价格相对昂贵，目前仍无法广泛应用于临床。

3血清肿瘤标记物

肿瘤标志物自20世纪90年代开始被广泛应用于肿瘤学的临床诊断，其种类繁多，但灵敏度及特异度各异，目前仍缺乏肝外胆管癌的特异性诊断生物标志物。常用的肿瘤标志物包括糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原125（CA125）及癌胚抗原（CEA）。

3.1单独检测

CA19-9是胆管癌中研究最多的诊断和（或）预后指标，其水平高低与疾病的发展阶段相关[19]。Coelho等[19]的研究显示，CA19-9水平≥103 U/L可作为胆管癌患者生存和转移的预测因素。Hu等[20]的研究显示，血清CA19-9可作为评估肝门部胆管癌可切除性的独立危险因素。有研究提出对原发性硬化性胆管炎患者，每6～12个月检测CA19-9可用于监测胆管癌[21]。

目前认为CEA也可用于指导胆管癌的临床诊断。有研究指出术前血清CEA水平可作为胆管癌患者剖腹探查术后的预后评估因素[22]。Tang等[23]提出CEA在肝外胆管癌的诊断敏感度受肿瘤位置的影响，对胆管中部的胆管癌敏感度较高，而对远端胆管癌的敏感度仅为15.4%。CEA作为一种广谱肿瘤标志物，不能单独用于胆管癌的诊断，通常将其作为观察临床效果及术后随访的指标。

3.2联合检测

鉴于CA19-9、CA125和CEA单一应用时其敏感度及特异度的局限性，临床学者主张多项肿瘤标志物联合检测以降低肿瘤漏诊率。联合检测≥2种的肿瘤标志物可提高诊断的敏感度和特异度。联合检测CA19-9、CA125、CEA和AFP 4种肿瘤标志物可提高胆管癌和肝癌的诊断率[24]。Franco等[25]的研究发现，CEA、CA19-9、细胞角蛋白19片段和基质金属蛋白酶-7联合检测可用于胆管癌的初步筛查。

3.3 microRNAs（miRNAs）

近年来，因miRNAs的生物稳定性，其异常表达受到广泛关注。Wang等[26]对比分析了胆管癌及健康人血清miR-26a水平，发现胆管癌患者血清miR-26a的浓度显著高于健康对照者（P<0.01），其与胆管癌的临床分期、远处转移、分化状态和低生存率相关，是胆管癌的独立预后指标，并为胆管癌提供了新的治疗靶点。Deng等[27]的研究也显示血清miR-29a水平与胆管癌的进展相关，是胆管癌患者的独立预后因素，可作为评估胆管癌患者预后的新型生物标志物。Cheng等[28]的研究发现，伴随血清miR-106a浓度降低，淋巴结转移风险增加，其表达水平可作为胆管癌患者的有力预后指标。Wu等[29]的研究发现miR-150-5p的高表达抑制了胆管癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，认为miR-150-5p可作为评估胆管癌预后的新型肿瘤标志物。

3.4其他肿瘤标志物

探索新的肿瘤标志物，提高其灵敏度、特异度，有助于肝外胆管癌的早期诊断。糖蛋白的N-糖基化的特定改变被认为是癌症进展中的关键组分，Wang等[30]发Re现血清N-聚糖（N-glycan）可作为诊断肝外胆管癌的新型肿瘤标志物，其诊断价值高于CA19-9。Verathamjamras等[31]的研究发现蛋白酶体亚单位α型-3（PSMA3）可作為胆管癌的潜在生物标志物。Okada等[32]发现S-p53-Abs（serum p53 antibody）可用于肝外胆管癌的诊断。最近的一项荟萃分析[33]表明血清MUC5AC可作为胆管癌诊断的替代指标。

4组织病理学检查

肝外胆管癌的明确诊断有赖于组织病理学检查。

4.1细胞学检查

ERCP对肝外胆管癌不仅有影像学的诊断价值，而且可经内镜进行胆管组织活检、刷检及脱落细胞检查获取病理学资料。Korc等[34]的研究显示刷细胞学的特异度接近100%，敏感度为30%～57%。

超聲内镜下细针抽吸（EUS-FNA）为获取肝外胆管癌细胞学的另一种方法，Navaneethan等[35]关于胆管癌的荟萃分析指出EUS-FNA诊断细胞学阴性的胆管癌患者的灵敏度为59%，其可提高肝外胆管癌的诊断率。Onda等[36]的研究显示，超声引导下细针抽吸细胞学检查可作为胆管疾病诊断的一线诊断方法，其敏感度和准确度分别为89%和87%。

4.2活检组织学

组织学诊断特异性强，Chen等[37]的研究显示，肝外胆管活检的敏感度和特异度分别为53.85%和100.00%。ERCP取样技术安全，可以广泛应用于临床。如果ERCP操作失败或存在禁忌证，PTC被认为是获取组织活检的替代方法。研究显示，ERCP和PTC在获取细胞学/活检的敏感度差异无统计学意义[38]。

综上所述，近年来对肝外胆管癌的诊断研究甚多，然而，现阶段对肝外胆管癌的诊断及治疗仍然是一个复杂的难题，对于那些高度怀疑或者有手术禁忌的肝外胆管癌患者如何诊疗，如何提高对肝外胆管癌的诊断以及治疗将是以后研究的重点方向。

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