炎症性肠病神经系统并发症的研究进展*

李红艳 王婧颖 唐彤宇

吉林大学第一医院胃肠内科(130002)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种病因未明的肠道非特异性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。IBD的肠外表现发生率高，主要累及皮肤、肌肉骨骼、肝胆胰系统、泌尿生殖系统、神经系统等，且可能先于胃肠道症状发生。IBD的神经系统表现发生率低，国内系统性研究较少见，部分并发症可导致严重后果，影响患者的生活质量。本文就IBD神经系统并发症的研究进展作一综述。

一、IBD与周围神经病变(peripheral neuropathy,PN)

PN为最常见的IBD神经系统并发症，但目前尚缺乏PN在IBD中发病率的系统性研究，发生率可能为 0～39%[1]。

IBD引起的PN通常分为以下几种：①相关药物导致的PN。如甲硝唑可引起感觉性多发神经病，但尚有争议，原因在于甲硝唑的神经毒性作用至今未明。有研究表明甲硝唑摄入<800 mg/d的IBD患者PN发生率与对照组无明显差异；但有研究表明摄入超过1.5 g/d甲硝唑且疗程超过 30 d可提高PN发生率，随着甲硝唑的停用PN会有所好转，但有延迟性。环孢素导致的PN症状多轻微且可逆。一些生物制剂如肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂亦可引起PN，如英夫利西单抗可引起吉兰-巴雷综合征的发生，其机制至今未明确，多与T细胞和体液免疫对外周神经髓鞘的攻击以及血管炎引起的神经缺血和抑制轴突支持信号有关。据报道，CD患者接受英夫利西单抗治疗后，可发生多灶性运动神经病，患者出现不对称性进行性无力以及神经系统的运动传导阻滞[2]。此外，TNF拮抗剂还可导致米勒-费希尔综合征、小纤维神经病变、多灶性获得性脱髓鞘性感觉运动神经病、轴突感觉神经病变等[3]。② IBD肠道功能紊乱造成的吸收不良引发的PN，如维生素B12、维生素E或叶酸缺乏造成的感觉性轴突多神经病，维生素B1缺乏造成的感觉运动性轴突多神经病。③非药物或营养缺失造成的PN，即与IBD发生直接相关的PN。一项回顾性研究[4]对CD患者的腓肠神经活检标本进行分析，在排除由维生素缺乏、糖尿病以及相关药物等其他因素导致的病例后，发现所有患者均存在远端对称性感觉运动多神经病变，组织病理学示不同程度的脱髓鞘和轴索变性。另一项研究[5]对103例无神经系统症状的CD患者行定量感觉检查，发现患者对热度、机械性疼痛和振动刺激的感觉较健康对照组明显缺失，严重怀疑为小纤维神经病变，但皮肤活检未能得到证实。Babali等[6]未能在45例无症状IBD患者中发现PN。Gondim Fde等[7]的研究发现，16%的UC和17%的CD患者发生PN，主要为受压性神经病变、小纤维神经病变和大纤维神经病变。

二、IBD与脑血管类疾病

IBD与血栓形成的关系较为密切，可能为血栓栓塞的独立危险因素。深静脉血栓和肺栓塞在IBD患者中更为常见，而脑血管意外罕见，其中较为常见的为脑梗死、短暂性脑缺血、脑静脉血栓形成。IBD引发血栓栓塞的机制至今未明，可能与先天与后天因素相互作用有关。凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ、亚甲基四氢叶酸还原酶基因、纤溶酶原激活物抑制物Ⅰ型基因突变可能为IBD血栓形成的促进因素，但未得到研究证实。与高凝状态有关的凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ、纤维蛋白原、血管假性血友病因子等在IBD患者中高表达。而纤维蛋白溶解途径的一些重要物质如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、组织因子途径抑制物等的表达明显下降。有研究[8]认为任何年龄和性别的IBD患者血栓栓塞风险均较健康人群升高，发生率为正常健康人群的2～4倍。一项meta分析表明女性和年轻IBD患者的缺血或出血性中风以及短暂性脑缺血发生率较正常人群显著提高，但中风影响的区域倾向性至今未明[9]。Kristensen等[10]对24 499例新发IBD患者进行长期研究发现，活动期患者动脉和静脉血栓的形成风险较正常对照组提升了两倍，包括心肌梗死、中风等，但缓解期患者无明显升高。Huang等[11]发现，18 392例IBD患者的缺血性中风发生率为健康人群组的1.12倍，其中CD的发生率更高，且与疾病活动性密切相关。有文献报道了6例IBD患者并发脑静脉血栓数个月后，凝血因子Ⅷ仍处于高活性状态，故建议活动期IBD患者应实施预防性抗凝治疗[12]。

IBD脑血管病的发生可能与TNF拮抗剂有关。Karmiris等[13]的研究发现，19例IBD患者接受TNF拮抗剂治疗后发生中风，平均发病时间为TNF拮抗剂应用后的11.8个月；11例患者在神经功能恢复后继续应用TNF拮抗剂，未再发中风或其他神经系统疾病。但疾病活动性、吸烟等均可影响中风的发生，故研究结论需进一步证实。

三、IBD与脱髓鞘类疾病

IBD患者可并发中枢神经或周围神经脱髓鞘疾病，但临床上并不常见，现有文献多为个案报道或回顾性分析，因此确切的发病率和患病率目前尚未完全清楚。多发性硬化(multiple sclerosis,MS)为一种以中枢神经系统白质脱髓鞘为主要病理改变的自身免疫性疾病。IBD引发MS的病理机制尚未明确，可能与异常促炎活性的功能性T细胞亚群干扰Th17细胞亚群的正常功能有关。Dobson等[14]的meta分析发现，MS患者罹患UC或其他自身免疫性疾病(不包括CD)的风险更高，但MS患者亲属中无此关联；与正常对照组相比，CD患者T2相脑白质脱髓鞘发生率明显增高，且其中20%的患者应用过TNF拮抗剂。有研究认为IBD与MS可能为共存关系，患者脑脊液中显示3型寡克隆带，提示患者极有可能发生MS或其他肠外表现[15]。目前多数研究无法判断CD与MS出现的时间顺序，比较极端的观点甚至认为MS与IBD是“一枚硬币的两个侧面”，即认为其为同一种非特异性自身免疫病的不同表现。

TNF拮抗剂的应用也是IBD患者脱髓鞘的重要原因，但机制未明。TNF受体(TNF receptors,TNFR)1与MS恶化有关，TNFR2与髓鞘再生有关，英夫利西单抗的应用打破了TNF-α与其受体之间的平衡，可能引发脱髓鞘改变。一项法国的全国普查发现，应用TNF-α拮抗剂后可导致中枢和周围神经系统脱髓鞘类病变，其中周围神经累及更为常见，且25%的中枢神经系统累及者停止应用TNF-α拮抗剂后仍然发展为MS[16]。据报道，依那西普治疗银屑病后患者可发生MS[17]。尽管所有TNF拮抗剂的作用原理相似，但依那西普在我国用于IBD的治疗并不常见，用药时应予以注意。

吉兰-巴雷综合征及其变异型米勒-费希尔综合征为最常见的周围神经脱髓鞘疾病，其是一组急性或亚急性双侧对称性、四肢迟缓性瘫痪的疾病。有报道显示，1例57岁男性在运用阿达木单抗长达7年后发生吉兰-巴雷综合征，原因可能为阿达木单抗长期应用导致抗原呈递细胞功能的改变，从而使自体免疫应答增强所致[18]。但有学者认为TNF拮抗剂并不能直接引发吉兰-巴雷综合征，而是通过增加感染率来实现的[19]，病毒和细菌感染是2/3的吉兰-巴雷综合征的病因。

但TNF拮抗剂对神经系统脱髓鞘的影响并非是绝对的。一项研究[20]对一级亲属患有MS的银屑病患者应用TNF-α拮抗剂的安全性进行探讨，结果显示相对一级亲属而言，这类患者应用TNF-α后发生MS的可能性明显降低，说明TNF-α并不是某些具有MS易感性(如MS家族病史)患者的禁忌证，其对MS发生、发展的作用有待进一步探讨。一项回顾性研究[21]发现，成年IBD患者应用TNF拮抗剂后与中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘性疾病的发生无关。

四、IBD与其他疾病

IBD患者并发癫痫偶有报道，两者的关系仍无明确结论，多数因IBD导致的吸收不良造成的低镁血症或某些脑血管病变而继发癫痫。有文献报道了IBD合并先天性脑发育性静脉异常(developmental venous anomalies,DVAs)的患者，DVAs始于胚胎发育时期，通常情况下无明显异常临床症状。但该患者出现了由DVAs形成血栓引发的新的癫痫发作和颅内出血，在口服抗凝药治疗后痊愈[22]。目前尚未见IBD直接诱发癫痫的报道。

不宁腿综合征(restless leg syndrome,RLS)是多发生于夜间睡眠时强迫性双下肢不停运动的疾病，可严重影响患者的睡眠质量和生活质量。一项研究[23]发现RLS在CD患者中的发病率显著高于正常对照组，且CD严重程度与RLS的发病存在相关性。RLS的发生可能与CD导致的铁吸收障碍、促炎因子过度释放以及肠道致病性微生物过度繁殖有关。

典型偏头痛为IBD患者最常见的神经系统症状，但其与IBD的关系至今未明，可能与系统性内皮功能障碍有关，这也正是IBD可能的发病原因之一。Chehel Cheraghi等[24]发现，IBD患者的偏头痛发生率远高于正常对照组。虽然IBD患者的偏头痛发生率较高，且在一定程度上影响了工作和学习，尤其是先兆性偏头痛是女性缺血性中风的独立危险因素，但目前重视程度仍较低。

自体免疫性感音神经性耳聋是IBD的另一种肠外表现，通常呈双侧渐进性，与IBD自体免疫混乱有关，如未得到及时治疗，常出现永久性完全性失聪。Wengrower等[25]的长达三年的前瞻性研究发现，38%的IBD患者伴随不同程度的听力损害，显著高于健康对照组(14%)，听力损害在40岁以上患者中更常见。

五、IBD的治疗药物与神经系统并发症

环孢素作为一种常用的免疫抑制剂，常用于治疗中-重度尤其是糖皮质激素无效的IBD患者。但环孢素的神经毒性较强，甚至可导致后部白质脑病综合征。其可能的机制为环孢素通过肾毒性作用导致液体潴留以及肾素血管紧张素系统的激活导致高血压，由于大脑后部主要受椎基底动脉供血，交感神经分布数量少，调控能力差，故容易受到高血压的影响，导致脑水肿。环孢素还能引起镁离子内流，造成低镁血症，引发脑血管痉挛以及癫痫发作。Yafour等[26]报道了一例接受骨髓移植的再生障碍性贫血患者运用环孢素治疗2 d后，出现血压升高、眩晕、呕吐、视力障碍等典型临床症状，后行MRI确诊为不典型双侧脑干孤立的后部白质脑病综合征，停药48 h后临床症状开始改善，停药两周后MRI改变消失。Chen等[27]的研究表明环孢素能引起急性脑病综合征和癫痫，尤其在6岁以下儿童，更容易引发癫痫大发作和长期脑部后遗症。此外，环孢素还可引发头痛、轻而广泛的姿势性震颤、四肢轻瘫、小脑共济失调、构音障碍等。

近年甲氨蝶呤被用于治疗激素依赖或抵抗的IBD患者，能显著减低激素用量，减少激素的不良反应。甲氨蝶呤主要可引起白质脑病，与其抗代谢机制有关。甲氨蝶呤通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶从而阻碍神经纤维蛋白的合成，干扰同型半胱氨酸以及生物喋呤的代谢通路而直接损伤神经元，从而引发白质损害。国内徐基昕等[28]报道了两例甲氨蝶呤治疗儿童白血病导致白质脑病的病例，表现为行为以及认知改变，还可存在头痛或视力下降等不典型改变，通常为一过性，以亚叶酸钙治疗后常好转且不影响后续甲氨蝶呤的应用。但对甲氨蝶呤治疗IBD导致白质损害后的应用，目前仍不明确。

沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，因具有抗血管生成和免疫调节作用而被用于IBD的治疗，尤其对难治性CD有一定的疗效。沙利度胺最常见的神经系统不良发应为PN，其次为脑血管事件、嗜睡、镇静、精神错乱，抑郁偶有发生。沙利度胺导致PN的机制目前尚不完全明确，但其能提高机体血浆内皮素-1和凝血酶调节蛋白水平，这两种物质与内皮损伤和血管收缩密切相关，故可能与血栓形成有关。Svetlana Balkanov等[29]给予80例多发性骨髓瘤患者沙利度胺治疗，结果显示21例患者发生PN，8例深静脉血栓。关于沙利度胺与脑部血管血栓形成的关系，有学者认为与原发病有关，单独运用沙利度胺并不增加脑血栓形成风险，但有些学者并不认同，目前尚无明确结论。

六、结语

国内目前对于IBD的肠外表现，尤其是神经系统表现的认识尚不足。许多临床医师认为其发病率低，通常为神经系统一过性或可逆性病变，容易忽视。建议消化科医师对某些不可解释的神经系统症状予以重视，积极行相关检查，并与神经科医师合作给予相关治疗。尤其对于某些不可逆性疾病，如脑血管病变、感音神经性耳聋，最初诊断IBD时应仔细询问和观察，如发现可疑因素(如家族史或其他易感因素)，必要时应行头部核磁等相关检查，以判断是否需预防性用药。TNF拮抗剂的使用更应注意，尽管在临床上由于费用问题而不会在应用TNF拮抗剂前行神经系统MRI、脑电图或肌电图等检查，但必要的全面神经系统查体以及各种认知调查问卷仍是必要的。