神经病理性疼痛的治疗进展

孙 毅，王婷婷，王芳芳

（承德医学院附属医院，河北承德 067000）

综述讲座

神经病理性疼痛的治疗进展

孙 毅，王婷婷，王芳芳△

（承德医学院附属医院，河北承德 067000）

神经病理性疼痛；发病机制；治疗

近年来，疼痛作为第五大生命体征越来越受到世界各国专家和学者的重视与研究[1]。然而，神经病理性疼痛却并未被传统观念所认识，目前，国际疼痛学会神经病理性疼痛学组将其定义为：“神经病理性疼痛是由躯体感觉神经系统的损伤和疾病而直接造成的疼痛。”到目前为止，神经病理性疼痛的中枢机制、外周机制及分子机制均未阐明，国内尚缺乏对于神经病理性疼痛的大样本流行病学调查，在临床治疗方面仍以药物为主，辅助以非药物治疗，如微创介入治疗、超激光照射治疗、基因治疗及个体化心理治疗。本文就神经病理性疼痛的临床治疗进展进行概述，旨在为其选择治疗策略提供参考。

1 药物治疗

1.1 西药治疗 随着神经病理性疼痛的治疗药物在循证医学方面的分析及作用机制的深入研究，有学者认为传统意义上的阿片类强效镇痛药（如美沙酮、曲马多、羟考酮）和非甾体类抗炎药（如罗索洛芬、塞米昔布）已不作为神经病理性疼痛的一线用药，故一般情况下不推荐使用。目前可供选择的一线用药有：三环类抗抑郁药、5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂、钙离子通道α2-δ亚基配体（如加巴喷丁和普瑞巴林）及外用利多卡因等。

1.1.1 抗抑郁药：三环类抗抑郁药（TCAs，如地昔帕明、去甲替林、阿米替林等）可阻断胺类神经递质(如去甲肾上腺素和5-羟色胺）在化学性突触中的传递，以减少二者在A类和C类神经纤维轴浆中的浓度，从而降低痛觉传入神经的神经传导[2]，还可阻断N-甲基-D-天冬氨酸（MDA）受体和钠离子通道。在长期性治疗中，其镇痛作用还与P物质、促甲素样肽和脑内主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸（ABA）在靶器官中的活性和有效浓度有关[3]。三环类抗抑郁药的主要副作用为抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等）和直立性高血压，故老年患有严重心脏缺血性疾病、心电传导异常、青光眼及尿潴留者慎用。在药物选择中，阿米替林与去甲替林、地昔帕明治疗效果相当，但后两者副作用相对较小，患者依从性明显优于前者。临床试验表明，三环类抗抑郁药适用于糖尿病周围神经病变引起的神经病理性疼痛和带状疱疹后神经痛[4-5]。

5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂（SNRIs）作为新一代非三环类抗抑郁药，主要包括度洛西汀、文拉法辛和米那普仑，其作用机制是抑制突触NE和5-HT的再摄取，以增强内源性疼痛的抑制作用。在近期报道中，度洛西汀和文拉法辛能够减轻痛性多发性神经病，尤其是糖尿病神经痛（DPN）的治疗。度洛西汀在治疗伴有心脏病的DNP患者时，抵御心血管意外的能力似乎更有优势[6]，同时，在治疗重型抑郁和广泛性焦虑方面也有良好的效果。遗憾的是，这两种药物对于其它类型的神经病理性疼痛的治疗效果尚缺乏明确的A1类证据。目前，米那普仑仅用于纤维肌痛症的治疗。总体来讲，SNRIs与传统的TCAs相比，在用药安全性、不良反应和抵御心血管风险方面都表现出极大的优越性，具有良好的临床应用前景。

1.1.2 抗癫痫药：最新用于治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药普瑞巴林，为新一代加巴喷丁类药物，其作用机制尚未十分明确。普瑞巴林与加巴喷丁的化学结构相似，都为S型右旋异构体，可以特异性地与电压门控通道的α2-δ亚基通过调节钾离子诱导钙离子的外流，并抑制神经递质的释放而起到镇痛作用。普瑞巴林的药代动力学是线性的，而加巴喷丁由于受到饱和吸收的影响为非线性，故普瑞巴林起效更快。普瑞巴林不通过肝脏代谢，主要通过肾脏排泄，对肝脏P450酶系影响较小，可见普瑞巴林具用药安全、剂量低、服药次数少的优点。普瑞巴林的III期临床试验表明，其镇痛效果和安全性均优于加巴喷丁，另外，在纤维肌痛综合征的疼痛治疗中也取得了一定的疗效。2010年，英国国立卫生与临床研究所（NICE）指南将普瑞巴林作为中枢或外周神经病理性疼痛的推荐治疗药物。同年也被引入中国，并用于治疗带状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经病变、三叉神经痛和纤维肌痛综合征等神经病理性疼痛的治疗。

1.1.3 外用利多卡因：主要包括5%利多卡因贴和5%利多卡因凝胶，后者较前者便宜。其作用机制为非特异性阻断钠离子通道而发挥镇痛作用。外用利多卡因主要适用于局限性周围神经病理性疼痛，尤其是由其引起的痛觉超敏和带状疱疹后神经痛，但对于中枢性神经病理性疼痛无效。外用利多卡因最多每天3贴，每帖可用12～18小时。外用利多卡因作为无需全身吸收的外用治疗，不会发生全身性副作用，部分患者可出现局部不良反应，如红斑、皮疹等。可见，外用利多卡因使用方便、耐受性好，在定位明确的周围性神经病理性疼痛的疗效值得肯定。

1.1.4 其它镇痛药物：（1）A型肉毒毒素。它是由革兰阳性厌氧菌产生的一种神经毒素，可与胆碱能神经末梢肌肉接头处突触前膜的SNAP-25蛋白发生作用，抑制乙酰胆碱释放而出现肌松作用。有研究表明，在出现肌肉松弛前也能有效缓解疼痛[7]。目前，肉毒毒素在治疗带状疱疹后神经痛、三叉神经痛和糖尿病神经病理性疼痛等取得一定效果。（2）拉科酰胺。作为一种新型抗癫痫药，可选择性作用于电压门控钠通道，促进钠通道向慢失活状态转换，而不影响其向激活状态的转变。其次，拉科酰胺通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体而阻断痛觉信号在神经纤维中的传递。Shaibani等[8]研究表明，拉科酰胺在治疗糖尿病神经病理性疼痛中有效。遗憾的是，拉科酰胺并没有被美国食品药品管理局和欧洲药品管理局所承认。

1.1.5 联合用药及给药途径的改变：有学者提出通过联合达到多靶点抑制疼痛信号转导通路的全过程，但至今几乎没有支持多药联合治疗神经病理性疼痛的新证据。除了传统的口服给药、外用药外，尚有鞘内给药途径，即将药物直接注入蛛网膜下腔而达到镇痛作用。目前，鞘内注射的一线用药为吗啡、氢吗啡酮和齐考诺肽等，其治疗特点为选择性高、用药量少、无封顶效应等。Loram等[9]研究表明，鞘内注射腺苷2A受体可减轻大鼠的神经病理性疼痛。另外，在治疗带状疱疹后神经痛方面，有人报道通过复合硬膜外注射甲强龙[10]、鞘内注射咪达唑仑[10]及鞘内连续输注巴氯芬[11]等均取得了一定治疗效果。可见，鞘内注射用于治疗神经病理性疼痛有着巨大的发展前景，但在如何有效避免其副作用方面仍需进一步探讨。

1.2 中药治疗 到目前为止，西药治疗神经病理性疼痛已经进入了瓶颈期，尽管不断有新药研发上市，但大都缺乏明确的III期临床试验和A1类证据。另外，大部分西药都旨在缓解症状，不能从根本上解决疼痛的困扰，并且都存在不同程度的副作用、肝肾损害，甚至产生药物依赖性、成瘾性和停药后的戒断症状等。然而，中药镇痛则强调辩证施治、标本兼顾的原则，并针对引起疼痛的病因、病机进行合理的调治。《素问·举痛论》提到：“痛者，寒气多也，有寒故痛也。”认为从寒治痛是治疗痛症的重要手段，进而提出用温性药物达到散寒止痛的目的。王铁东等[12]研究表明，附子能明显缓解神经病理性疼痛大鼠的机械和热痛觉过敏现象，并减少脊髓细胞因子的表达，为临床治疗神经病理性疼痛提供了新途径。任贵华等[13]研究发现，腹腔给予钩藤碱（40、80、160）mg/kg对糖尿病神经痛大鼠具有剂量依赖性镇痛作用，作用高峰时间为给药后的60分钟，大鼠给予钩藤碱后，PWT镇痛阈值明显提高；而冷刺激抬足次数则相应呈剂量依赖性降低，与用药前和生理盐水对照组相比，差异显著，持续时间长（P<0.01），证明钩藤碱具有镇痛作用，对糖尿病神经病理性疼痛有较强的镇痛效果。可以预见，将会有更多的中药参与临床神经病理性疼痛的治疗，但中药镇痛的理论依据仍然有待于进一步研究证明。

2 微创介入治疗

2.1 脉冲射频治疗 脉冲射频不仅是射频热凝术的显著改进，而且也是治疗模式由神经毁损向神经调制的转变。目前，在国外，无论是患者本人还是疼痛科医生，在治疗神经病理性疼痛方面更倾向于选择脉冲射频而非射频热凝术，然而这种情况在国内恰恰相反。脉冲射频的作用机制为利用高强度射频电流所形成的场效应抑制痛觉传导通路中的疼痛信号，同时，其电场可以灭活受损神经周围的炎性因子，改善受损神经周围的血液循环，调节中枢神经中疼痛介质的含量（如内啡肽、P物质等），以及神经修复作用。其被广泛应用于三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、盘源性疼痛、周围神经卡压性疼痛、肿瘤浸润或压迫性疼痛、偏头痛、肌筋膜疼痛综合征及脊神经后支痛等各种慢性顽固性神经病理性疼痛，具有手术操作简单、损伤小、并发症少和可重复治疗等优点。然而，尽管国内外关于脉冲射频治疗神经病理性疼痛无效的报道很少，但是在治疗不同原因引起的不同程度的疼痛时，如何合理有效地选择脉冲参数（时间、温度和频率等）、调整射频针距离靶点的位置、避免影响射频场效应的因素、改善术后由疼痛转为麻木的治疗效果、延长疼痛缓解时间等方面仍值得进一步探讨。

2.2 臭氧治疗 臭氧是一种性质不稳定、具有强氧化性的淡蓝色气体。其作用机制为：直接作用于神经末梢，并刺激抑制性中间神经元释放脑啡肽等神经调质；其次，刺激氧化酶的表达，以清除自由基；另外，还具有抑制炎症因子释放、扩张血管、改善循环、减少渗出等发挥抗炎作用。臭氧现广泛应用于治疗糖尿病神经痛、带状疱疹后神经痛、软组织痛及椎间盘突出症的神经病理性疼痛。目前，有学者提出臭氧联合其它技术治疗神经病理性疼痛的理念，如臭氧联合胶原酶技术治疗椎间盘突出症，其理论基础在于胶原酶可以特异性溶解纤维环中的胶原蛋白而解除其对神经根的压迫和刺激，利用臭氧缓解胶原酶注射过程中的一过性疼痛，二者的有机紧密结合可有效提高患者的手术耐受性，减少单纯应用臭氧治疗后的“反跳现象”。但对于此类手术，由于间盘组织的溶解必然引起脊柱高度的丧失，所以，其疼痛缓解的远期效果仍需长期观察随访。可见，臭氧治疗神经病理性疼痛安全、可靠，但在手术入路、臭氧对机体的毒性和氧化性的检测与处理方面仍需探究。

2.3 电针治疗 电针治疗神经病理性疼痛源于并高于传统医学中针灸疗法，其镇痛机制尚未完全阐明。刑国刚等[14]研究发现，2Hz电针通过激活内源性阿片肽系统，诱导脊髓背角伤害性感受的突触传递产生NMDA受体依赖性的LTD而发挥镇痛作用。马骋等[15]研究发现，电针通过对背根传入神经末梢突触释放兴奋性氨基酸（EAAs），尤其是Glu的影响，干预了痛信号调控机制，发挥镇痛作用。在临床治疗方面，薛莉等[16]用电针治糖尿病周围神经病变34例，孙丽等[17]用电针治疗三叉神经痛26例，石育才等[18]用电针治疗带状疱疹后神经痛31例。在上述报道中，电针治疗神经病理性疼痛的有效缓解率都在80%以上，且明显高于对照组。电针治疗神经病理性疼痛具有典型的强度依赖性和频率依赖性，现在多采用高强度、低频率的电针，但如何选取适当的电针参数还需要临床试验的进一步研究。

3 无创治疗

3.1 超激光照射 超激光照射是一种基本无创伤和副作用的新型神经病理性疼痛的治疗手段，其作用机制目前仍未明确。郑蓓洁等[19]采用超激光照射治疗下肢神经病理性疼痛，结果发现，超激光照射后下肢皮肤温度明显高于照射前，治疗2个疗程后痛阈提高。证实超激光照射腰交感神经节可缓解下肢神经病理性疼痛，但超激光照射对于其它神经病理性疼痛治疗仍处于进一步研究中。

3.2 脉冲磁刺激 脉冲磁刺激也是一种治疗神经病理性疼痛的无创技术，主要为经颅磁刺激，以前用于治疗精神分裂症、癫痫、帕金森综合征等精神或神经类疾病[20]。此后，不断有学者报道利用重复性经颅磁刺激（rTMS）治疗中枢性疼痛、幻肢痛、脑卒中后疼痛、内脏痛、三叉神经痛、纤维肌痛症等顽固性神经病理性疼痛。其作用机制尚不明确，可能与通过影响大脑皮质兴奋性[21]、调控颅内血流动力学[22]、调节神经递质[23]及改变神经系统的可塑性[24]有关， 以提高痛阈。目前，除了经颅磁刺激的治疗手段外，还有其它部位的脉冲磁刺激治疗神经病理性疼痛，但其有效性和安全性仍需进一步研究观察。

4 生物学治疗

随着生物技术的日趋成熟，从基因角度探究神经病理性疼痛的发病机制和治疗方法已经成为现阶段的研究热点。目前，基因水平治疗神经病理性疼痛的方法有基因失活和基因增补。基因失活是利用反义技术，即将反义核苷酸导入细胞与某种mRNA互补配对，从而干扰mRNA的翻译，阻断疼痛基因的表达。基因增补又称基因修饰，就是将抗疼痛基因导入病变细胞或神经细胞，使导入基因的表达产物修饰缺陷细胞或神经细胞，从而发挥镇痛作用。另一种治疗神经病理性疼痛的生物学镇痛手段是细胞移植。细胞移植是将一些具有特殊功能的细胞植入疼痛患者体内而起到镇痛作用。目前，有望用于移植的细胞有嗅鞘细胞、骨髓间充质干细胞、脐血干细胞、雪旺细胞及肾上腺髓质嗜铬细胞等，通过向机体导入这些特殊类型的细胞而产生各种神经活性物质（如神经营养因子、Υ-氨基丁酸、神经肽Y和脑啡肽）的协同作用，以促进损伤神经的修复与再生。神经病理性疼痛的生物学治疗尚处于研究起步阶段，但对开拓疼痛治疗的新领域具有里程碑性的意义。

5 个体化心理治疗

神经病理性疼痛，尤其是带状疱疹后神经痛和三叉神经痛的患者往往伴有中度以上的疼痛。这些病人常常同时患有不同程度的抑郁、焦虑、恐惧、甚至自杀倾向等精神心理障碍，严重影响其生活质量。因此，神经病理性疼痛的治疗模式在追求个体化、联合应用多种治疗手段的同时，也应根据情况注意患者的心理治疗，这往往被国内临床医师所忽略。所以，神经病理性疼痛的心理治疗也应与其它治疗措施一样摆着重要的位置，万万不可忽视。

6 小结

综上所述，随着神经病理性疼痛的发病机制不断深入研究，各学科、多领域的合作不断加强，尤其是分子生物学在疼痛治疗方面的进展，都不同程度地推动着神经病理性疼痛治疗新方法的研发与应用。如何科学、合理、有效地选择针对不同病因所致疼痛的治疗方案，仍需在将来的临床实践中不断总结，相信在不久的将来会有更多、更好的治疗途径服务于临床，以解除广大病患疼痛的烦恼。

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1004-6879（2018）01-0057-05

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2017-04-21）