非囊性纤维化支气管扩张症的治疗进展

孙 印，韦海燕，何士杰

（承德市中心医院，河北承德 067000）

非囊性纤维化支气管扩张症的治疗进展

孙 印，韦海燕，何士杰△

（承德市中心医院，河北承德 067000）

支气管扩张症；发病机制；治疗；预防

支气管扩张症是支气管管壁肌肉和弹力组织破坏所引起的支气管异常和持久的扩张，大多继发于急慢性气道感染及支气管阻塞后，亦可见于遗传、免疫或解剖缺陷等病人。临床主要表现为慢性咳嗽、大量脓痰、反复咯血、反复感染。支气管扩张症分为非囊性纤维化支气管扩张（NCFB）与囊性纤维化性支气管扩张两类，在亚洲地区多为非囊性纤维化性支气管扩张(以下简称支扩)。支扩的发病机制复杂，治疗指南较少，目前，治疗经验多来自英国胸科协会的NCFB治疗指南。现将近年来国内外支扩的治疗进展综述如下。

1 病因治疗

无论是感染、气道阻塞、遗传因素及其它因素造成的支扩，只要能找到病因的，如果没有禁忌，都应给予病因治疗。Eijkhou等[1]早在2001年即指出，所有支扩患者都应该进行血清免疫球蛋白的筛查，一旦明确为免疫缺陷病引起的支扩，立即予以免疫替代治疗，可以减缓疾病进展。对于类风湿关节炎、胃食管反流病、炎症性肠病及分支杆菌等引起的支扩，针对病因治疗也十分重要。

2 通畅气道及改善患者气流受限治疗

2.1 物理治疗 即通过非药物治疗促进痰液引流，通畅呼吸道，改善患者通气功能及临床症状，减少急性加重次数。

2.1.1 排痰：痰液引流是支扩长期治疗的重要环节。常用排痰方法如下： ①体位引流。采取适当的体位，依靠重力的作用，促进呼吸道内分泌物的排出，若联合主动呼吸训练，效果更佳。②主动呼吸循环技术。每次呼吸训练循环包括3个部分[2]，即用力深呼吸，然后深呼气，最后放松及呼吸控制。③震动拍击胸背部。用手掌或机械震动器进行拍击，促进呼吸道内分泌物排出。震动拍击的顺序是由下向上，由外向内，与体位引流配合效果更佳。④雾化吸入。包括雾化吸入生理盐水、注射用水及高张盐水等。研究显示，雾化吸入脱氧核糖核酸酶可以快速水解痰液中的DNA，降低痰液黏稠度，加强痰液清除疗效[3]。⑤胸壁高频震荡技术。意大利学者的一项研究显示：胸壁高频震荡技术能显著改善NCFB患者的肺功能指标（FEV1、FVC）、炎症指标（CRP）、呼吸困难症状及生活质量评分（CAT、BCSS）[4]。⑥其它治疗。正压呼气装置，通过其呼气过程产生的震荡性正压作用，促进痰液排出。可根据患者病情选择应用适当排痰技术，亦或联合应用。

2.1.2 吸气功能训练：适用于肺功能差、影响日常活动的患者 有研究显示，与无干预组相比，12个月的吸气肌训练，短期效果是可显著改善患者的生活质量和运动耐力，长期效果是可以减少支扩急性加重的次数[5]。

2.2 支气管舒张药物 白三烯拮抗剂、抗胆碱能药物、短效和长效β2受体激动剂等均能改善支扩患者气道高反应性及气道阻塞，但目前缺乏随机对照试验证实短期和长期应用支气管舒张剂在支扩治疗中的有效性[6]。

3 抗生素药物治疗

抗感染治疗是支扩患者急性加重时的主要治疗措施。Chalmers等[7]研究显示，支扩患者急性加重风险与气道中细菌载量呈正比，无论短期还是长期合理应用抗生素，均可显著降低患者气道细菌载量，降低NCFB病人气道及全身炎症指标，减轻患者症状。

3.1 急性加重时药物的应用 支扩患者急性加重时应及时应用抗生素，开始用药前应送检痰标本。铜绿假单孢菌感染多见于成人，流感嗜血杆菌及肺炎链球菌则多见于儿童，近几年发现金黄色葡萄球菌感染病人亦不少见。医生可参照英国胸科协会NCFB指南[8］选择抗生素，一线治疗采用克拉霉素或阿莫西林。抗铜绿假单胞菌时，可选择一种抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类或美罗培南联合一种氨基糖苷类或环丙沙星，必要时可三药联合。目前推荐最佳疗程至少2周，可根据病情及感染菌种调整。当患者为黏液性铜绿假单胞菌慢性感染时，抗生素的目标并非根除，而是抑菌［9］。

3.2 雾化吸入抗生素 有研究显示[10]，妥布霉素雾化吸入可以改善患者临床症状及细菌学结果，降低细菌耐药率及新致病微生物的出现，但是肺功能无改善，且应密切观察气道痉挛及局部刺激等不良反应。2010年英国NCFB指南指出，有绿脓杆菌定植或者频繁急性加重（每年3次以上），或者肺功能进行性恶化，可以考虑雾化吸入抗生素，妥布霉素常做为首选，中重度肺功能恶化的患者可以获益。近几年，多项随机对照试验显示，雾化吸入环丙沙星脂质体或者多黏菌素，可降低支扩急性加重频率[11-12]。

3.3 长期应用抗生素 研究表明，长期应用抗生素的确能够减少患者脓痰，但是对于改善肺功能、降低急性加重的频率及死亡率影响均不明显，且可能导致严重的细菌耐药，目前学者持谨慎态度。

4 抗炎及调节免疫治疗

4.1 抗炎症药物治疗 理论上抗炎治疗能改善NCFB患者的进展及恶化，但是目前备受学界关注的IL-1受体拮抗剂及IL-8单克隆抗体仍然处于研究阶段，短期内无法应用于临床。对于口服抗炎药物NSAID(非甾体抗炎药)类药物及吸入糖皮质激素目前仍然存在争议。国外几个小规模临床试验结果显示，吸入长效糖皮质激素（氟替卡松、布地奈德）后支扩患者痰量减少，咳嗽减轻，痰液中炎症细胞或炎症因子含量降低，但是肺功能无改善，痰液中的细菌谱无改变，且可能造成继发感染、骨质疏松及肺功能下降等不良反应。根据目前的证据，吸入糖皮质激素还不能应用于NCFB患者的常规治疗［6］。

4.2 免疫调节药物的治疗 大环内酯类抗生素除了具有抗感染作用，还具有免疫调节及抑制炎症反应的作用，能作用于某些细菌的生物被膜，被广泛应用于NCFB的治疗。国外研究显示，小剂量红霉素规律治疗3个月，可明显改善患者临床症状，显著减少患者急性加重发生频次，但是肺功能改善不明显。当然，对于其副反应也不容忽视，包括胃肠道反应、转氨酶升高、继发真菌感染、心律失常等，还有可能引起细菌耐药。目前，已经有学者在长期口服阿奇霉素的支扩患者的痰液中分离到耐药的流感嗜血感染及金葡菌菌株［13］。

5 外科治疗

5.1 支气管镜下局部治疗 血－支气管屏障阻碍药物的吸入，患病部位药物浓度有时很难达到治疗要求。采取支气管镜下吸痰或局部支气管肺泡灌洗等方法，可加速痰液的清除，解除支气管阻塞，改善肺泡通气及局部气血交换，加快感染控制及症状缓解。另外，还可局部注入敏感抗生素，提高治疗效果。支气管镜下局部治疗联合常规治疗，可缩短患者急性加重期病程，且能加速患者症状及血气分析指标的改善[14]。

5.2 咯血的治疗 大咯血是支扩的致命并发症，最有效的内科止血药物仍然是垂体后叶素。另外，Hayes等[15]学者研究表明，纤维支气管镜下局部用药治疗支扩中、小量咯血疗效好，不良反应少。对于危及生命的大咯血，在常规抢救治疗的同时，支气管动脉栓塞术及肺叶切除术是最佳一线治疗方法［16］。支气管动脉栓塞术对大咯血的治愈率约为90%，1年内复发者不足30%[17]。大咯血应用常规药物治疗及支气管动脉栓塞术治疗后疗效不佳时，如果无禁忌证，可在明确出血部位的前提下施行肺叶及肺段切除术。

5.3 手术治疗 对于内科保守治疗无效、反复急性加重及恶化的局部支扩或反复大咯血药物治疗无效的患者，可考虑手术切除病变肺段或肺叶，但至少要保留十个肺段。郭焰[18]研究显示，对于反复咯血及反复感染的支扩患者，外科手术切除治疗后，患者病情明显好转，血气分析指标明显改善。病情严重且第一秒用力肺活量（FVC）小于30%预计值的患者，可考虑肺移植治疗，但远期预后尚无相关报道。对于病变广泛、进行性恶化的成人及大龄儿童支扩晚期患者，肺移植可能获益［19］。

6 无创通气治疗

无创通气技术可改善部分支扩张患者的生活质量，尤其是合并呼吸衰竭时，依从性好，安全性高，效果好。支扩合并呼吸衰竭患者有机械通气指征时，及早应用无创通气能够降低气管插管风险，减少入住重症监护室天数，且不增加气胸、误吸及排痰障碍的风险。长期NIPPV（无创正压通气）治疗可缩短部分患者的住院时间，但尚缺乏循证医学证据证实其对病死率的影响［16］。

7 预防

在欧美多个国家，如果患者年龄大于65岁、合并心衰、慢性肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病等慢性基础疾病时，推荐接种流感疫苗。Poole等[20]研究显示，接种流感疫苗能够明显降低NCFB患者急性加重的频率。Singleton等[21]学者的研究表明，接种肺炎球菌疫苗能够使支扩患者显著获益，儿童获益更大。另外，戒烟及肺部康复锻炼亦对患者有利。

8 结语

支扩是一种需要综合治疗的疾病，每一种治疗手段都有其局限性，可遵循的治疗指南较少。国内外均缺乏大规模、多中心随机对照研究，短期内难以取得重大突破。我国在这方面的研究更加滞后，因此，迫切需要科研工作者及医务人员开展进一步的研究，制定出更加规范的治疗指南。

[1]Eijkhout HW,van Der Meer JWM, Kallenberg CGM,et al.The effect of two different dosages of intravenous immunoglobulin on the incidence of recurrent infections in patients with primary hypogammaglobulinemia.a randomized,double-blind,multicenter crossover trial[J].Ann Intern Med,2001,135(3):165-174.

[2]Patterson JE,Bradley JM,Hewitt O,et al.Airway clearance in bronchiectasis:a randomized crossover trial of active cycle of breathing techniques versus acapella[J].Respiration, 2005,72(3):239-242.

[3]Daviskas E,Anderson SD,Eberl S,et al.Effect of increasing doses of mannitol on mucus clearance in patients with bronchiectasis[J].Eur Respir J,2008,31(4):765-772.

[4]Nicolini A,Cardini F, Landucci N, et al. Effectiveness of treatment with high-frequency chest wall oscillation in patients with bronchiectasis[J].BMC Pulm Med,2013,13:21.

[5]Lee AL,Hill CJ,Cecins N,et al.The short and long term effects of exercise training in non-cystic fibrosis bronchiectasis-a randomised controlled trial[J].Respir Res,2014,15:44.

[6]席秀红，毕晶，李涛，等.成人非囊性纤维化性支气管扩张的诊治进展[J].国际呼吸杂志，2014，3（412）：953-957.

[7]Chalmers JD,Smith MP,McHugh BJ,et al.Short-and long-term antibiotic treatment reduces airway and systemic inflammation in non-cystic fibrosis bronchiectasis[J].Am J Res Crit Care Med,2012,186(7):657-665.

[8]Pasteur MC,Bilton D,Hill AT.British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis [J].Thorax,2010,65(Suppl 1):i1-i58.

[9]Bilton D,Henig N,Morrissey B,et al.Addition of inhaled tobramycin to ciprofloxacin for acute exacerbations of Pseudomonas aeruginosa infection in adult bronchiectasis[J].CHEST J,2006, 130(5):1503-1510.

[10]Kapur N,Masters IB,Chang AB.Exacerbations in noncystic fibrosis bronchiectasis: Clinical features and investigations[J].Respir Med,2009,103(11):1681-1687.

[11]Serisier DJ,Bilton D,De Soyza A,et al.Inhaled,dual release liposomal ciprofloxacin in non-cystic fibrosis bronchiectasis (ORBIT-2):a randomised,double-blind,placebo- controlled trial[J].Thorax,2013，68(9)：812417.

[12]Haworth CS,Foweraker JE,Wilkinson P,et al.Inhaled colistin in patients with bronchiectasis and chronic Pseudomonas aeruginosa infection[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,189(8): 975- 982.

[13]Phaff SJ,Tiddens HA,Verbrugh HA,et al.Macrolide resistance of Staphylococcus aureus and Haemophilus species associated with long-term azithromycin use in cystic fibrosis[J]. J Antimicrob Chemother,2006,57(4):741-746.

[14]马建永，李明晖，张春意.支气管肺泡灌洗治疗肺脓肿和支气管扩张合并感染的临床研究[J].中华医院感染学杂志，2014，24(4)：895-897.

[15]Hayes D Jr,Meyer KC.Lung transplantation for advanced bronchiectasis[J].Semin Respir Crit Care Med,2010,31(2):123-138.

[16]蔡柏蔷，何权瀛，高占成，等.成人支气管扩张症诊治专家共识(2012版)[J].中华危重症医学杂志(电子版)，2012，5(5)：315-328.

[17]Anuradha C,Shyamkumar NK,Vinu M,et al.Outcomes of bronchial artery embolization for life-threatening hemoptysis due to tuberculosis and post-tuberculosis sequelae[J].Diagn Interv Radiol,2012,18(1):96-101.

[18]郭焰.外科手术治疗支气管扩张症的临床价值分析[J].中国卫生产业，2013，(7)：96-96.

[19]Murray MP,Pentland JL,Hill AT.A randomised crossover trial of chest physiotherapy in non-cystic fibrosis bronchiectasis[J].Eur Respir J,2009,34(5):1086-1092.

[20]Poole PJ,Chacko E,Wood-Baker RW,et al.Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Cochrane Database Syst Rev,2006,(1):CD002733.

[21]Chang CC,Singleton RJ,Morris PS,et al.Pneumococcal vaccines for children and adults with bronchiectasis[J].Cochrane Database Syst Rev,2009,(2)：CD006316.

R562.2

A

1004-6879（2018）01-0061-04

△ 通讯作者

2017-03-28）