食物蛋白源降血脂肽的研究进展

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(哈尔滨工业大学化工与化学学院,黑龙江哈尔滨 150090)

血脂异常是指血浆中的胆固醇和甘油三酯水平过高,严重时会损害机体健康,引发高脂血症和相应代谢综合征[1]。据调查,在我国,每年由心脑血管疾病致死的患者达几千万人,而高脂血症的存有率是已确诊的心脑血管疾病患者的3～4倍,同时,高脂血症也是冠心病、糖尿病的危险因素,可见预防和治疗高脂血症对于解决这些并发症至关重要[2]。目前市面上存在不少的降脂类药物,如他汀类和贝特类等降脂药虽然能有效调节血脂异常、降低血浆胆固醇,但价格昂贵且常会引发多种不良副作用。因此,研发出安全无毒、经济适用的功能性食物和营养药物进行替代性治疗变得尤为重要。近年来,许多研究表明源于食物蛋白的生物活性肽具有显著的降血脂效应,且药效持续长,副作用小[3]。降血脂活性肽作为一种能有效改善体内血脂平衡的天然活性物质,受到了广大学者的关注,在保健品、药品等高科技产业中也展现出巨大的潜力。本文就不同蛋白源降血脂活性肽及其作用机制进行了概述,为降血脂活性肽的进一步研究提供参考。

1 降血脂的作用途径

1.1调节胆固醇代谢

机体胆固醇的代谢包括胆固醇的吸收、生物合成以及排泄。胆固醇的吸收主要由C型尼曼-匹克蛋白(Niemann-pick protein C1,NPC1L1)和两种ATP结合盒式蛋白(ATP-binding cassette proteinG5/G8,ABCG5/G8)调控,前者与胆固醇的吸收有关,后者与胆固醇的排出有关[4]。NPC1L1是胆固醇吸收的关键调控蛋白,它能促进游离胆固醇重吸收至肝细胞中,胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝就是通过抑制NPC1L1起到降胆固醇作用[5]。ABCG5和ABCG8能将从肝脏吸收的胆固醇排至胆管,然后通过肠细胞转移至肠腔,最终由粪便胆汁酸的形式排出体外[6]。此外,过氧化物酶体增殖物激活受体-δ(peroxisome proliferator activatedreceptor-δ,PPAR-δ)也是胆固醇吸收的调控因子,它被激活后能抑制肠细胞NPC1L1的表达,减少胆固醇的吸收,同时促进脂肪酸的β-氧化,降低甘油三酯水平[7]。

胆固醇的合成首先从乙酰辅酶A开始,然后经多种酶的共同作用下依次转化为甲羟戊酸,异戊二烯和角鲨烯,最终转化为胆固醇[8]。在这一胆固醇的合成途径中,3-羟基-3-甲基戊二酰还原酶(HMGCoA)是关键酶,介导体内合成胆固醇的限速步骤,市面上使用最多的他汀类降脂药物就是以HMGCoA为靶点制成的。因此,调节胆固醇合成途径的酶活性,也是降胆固醇的另一重要途径[9]。胆固醇的排出一般是通过转化为胆汁酸的形式,胆汁酸大部分会被肝门静脉血管重新吸收,而未被吸收的胆汁酸则直接通过粪便排泄[10]。市场上就存在以抑制胆汁酸的重吸收为机制的降脂药物如考来烯胺和考来替泊,这些药物被称为胆酸整合剂,可以在体内与胆汁酸结合,将胆汁酸排出体外,从而降低体内胆固醇水平[11]。胆汁酸在体内几乎都是以胆盐酸形式存在,因此具有胆盐酸结合能力的物质,可以认定其具有一定的降血脂效果,许多具有降血脂活性的功能性食品或营养品就是以此原理进行筛选的[12]。

1.2调节甘油三酯水平

长链脂肪酸的生物合成有两种途径,一是通过乙酰辅酶A羧化酶(ACC)催化乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A途径;二是通过脂肪酸合成酶(FAS)催化乙酰辅酶A和丙二醛CoA转化为棕榈酸酯途径,然后从这些中间物质生成甘油三酯[13]。因此,抑制ACC和FAS的活性,能减少血浆中甘油三酯的合成,从源头上降低甘油三酯的水平。此外,甘油三酯的合成还受转录因子固醇调节元件结合蛋白(SREBP-1c)和碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)正向调控,AMP蛋白激酶(activated protein kinase)也能通过抑制SREBP-1c的表达来阻止脂肪的生成,从而降低肝脏组织的甘油三酯水平[14]。

甘油三酯通过被脂蛋白脂肪酶(LPL)水解成甘油和脂肪酸,再由脂肪酸转位酶和碱性磷酸酶协调作用运送至肠细胞,最后重新合成甘油三酯被机体吸收利用。只要抑制这一过程相关酶的活性,便能有效抑制脂肪的吸收[15]。而去除肝脏中的游离脂肪酸主要是通过与极低密度脂蛋白结合或者被氧化两种方式,促进脂肪酸氧化能有效降低体内甘油三酯水平[16]。脂肪酸的β-氧化发生在线粒体和过氧化物酶体中,线粒体催化大部分的脂肪酸氧化,而过氧化物酶只参与链和超长链脂肪酸酰基辅酶的β-氧化[17]。其中线粒体中的酰基辅酶A脱氢酶和过氧化物酶体中的酰基辅酶A氧化酶是脂肪酸氧化的关键酶,对调控脂肪酸和甘油三酯的平衡起到重要作用[18]。

2 天然蛋白源降血脂肽及其作用

2.1乳清蛋白源降血脂肽

许多研究证明,某些食物蛋白源的酶解物和生物活性肽对于调节内源性脂质平衡有明显作用。现已从植物蛋白、动物蛋白以及乳清蛋白源的水解产物中分离出了多种降血脂肽,其中最早鉴定序列的食物源降血脂肽是乳源蛋白多肽。1991年,Nagaoka就通过建立高脂Wistar大鼠模型发现乳清蛋白能有效降低大鼠总甘油三酯、胆固醇以及低密度脂蛋白水平(p<0.05)[19]。随后,Nagaoka等发现牛乳β-乳球蛋白胰蛋白酶水解物能更为有效地改善大鼠血浆降胆固醇水平和动脉粥样硬化指数,并利用体外结合胆酸盐实验证明了β-乳球蛋白酶解物是通过抑制乳糜微粒胆固醇溶解度减少外源性胆固醇的吸收。在此基础上,Nagaoka等还首次分离纯化出了一种具有降胆固醇效应的小分子肽——Ile-Ile-Ala-Glu-Lys(IIAEK),并将其命名为lactostatin。Lactostatin具有很强的结合胆盐酸能力,其降胆固醇活性比降胆固醇药物β-谷甾醇还强[20]。

3-羟基-3-甲基戊二酰(HMG-CoA)还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶,因此常被用作降血脂制剂包括天然活性产物的靶标物质[21]。高学飞等通过检测猪肝脏中HMG-CoA还原酶的活性变化,筛选出了具有较高HMG-CoA还原酶抑制活性的乳清蛋白源生物活性肽,通过小鼠灌胃实验证实了该肽段组分能显著降低小鼠血浆TG、TC水平,减小动脉粥样硬化指数[22](p<0.05)。胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)是一种表达于肝脏的胆固醇代谢限速酶,对于低密度脂蛋白胆固醇转运十分重要[23]。Morikawa等发现牛乳β蛋白降血脂肽可以调节细胞信号,通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性和钙离子通道的打开来刺激CYP7A1基因的表达,进而起到降低血浆胆固醇作用[24]。直接从乳清蛋白中制备得到的降血脂肽苦味程度很高且极不稳定,因此庄建鹏等利用喷雾干燥法对乳清蛋白酶解物进行微胶囊化处理,处理后的酶解物苦味明显降低,对胆固醇胶束溶解度的抑制率也提高至47.53%[25]。马丽媛等对胰蛋白酶水解的乳清蛋白进行脱盐处理和凝胶色谱分离纯化,最终得到胆固醇胶束溶解度抑制率高达57.68%的组分[26]。

乳清来源广泛,降血脂效果显著,通过以乳清蛋白为研究对象开发设计降血脂功能性食品和保健品,极具应用潜力和市场价值。

2.2植物蛋白源降血脂肽及其作用

2.2.1 大豆蛋白源降血脂肽 大量实验证明,植物蛋白比动物蛋白更能有效预防和改善高脂血症和动脉粥样硬化,其中豆类蛋白及其酶解物是人们研究较早也较为深入的降血脂物质。JY Choi 等探究了全大豆豆浆与其水解产物对肥胖小鼠脂质代谢的差异影响,结果发现大豆豆浆和豆浆水解产物均能明显降低小鼠体重和其脂肪组织的重量,但豆浆水解产物降低肝脂肪酸合成酶(FAS)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的活性更为显著,在改善小鼠肥胖和高脂血症方面也更为有效[27]。原因是摄入的全蛋白往往会被体内的内源性蛋白酶酶解成肽,相比全蛋白而言,小鼠对活性肽的吸收利用更加方便和有效。H Zhang等发现大豆源的疏水性肽LPYPR和WGAPSL具有很强的抑制胆固醇胶束溶解度能力,可以通过上调胆固醇和胆汁酸代谢相关基因CYP51,LDLR,CYP7A1和LPL的mRNA水平来降低血浆胆固醇含量[28]。SK Choi等也从源自大豆球蛋白的几种肽段中分离鉴定出具有最高结合胆盐酸活性的六肽-VAWWMY,并通过动物实验证明VAWWMY能有效改善小鼠血脂异常,其疏水性氨基酸Trp和Try是活性位点[29]。

许多文献报道大豆蛋白活性肽能抑制胆固醇胶束溶解度,减少胆固醇的肠道吸收。大豆活性肽破坏胆固醇胶束与其作用时间和高疏水性氨基酸的含量有关[30]。Zhong等筛选出具有极高疏水值的大豆蛋白肽WGAPSL,该六肽的胆固醇胶束溶解抑制率高达81.3%,并能将高脂小鼠血清中低密度脂蛋白以及极低密度脂蛋白水平分别降低34%和45%[31]。董毓玭等通过模拟豆腐蛋白的肠胃道消化实验和体外胆固醇胶束实验证明了豆腐消化物能有效抑制胆固醇胶束溶解度,抑制率为62.4%,并证实豆腐酶解物具有影响胶粒转运和胆固醇吸收的作用[32]。大豆源蛋白肽还能作为LDL受体的诱导物起到改善血脂异常的作用。S.J.Cho等发现源于大豆7sβ-球蛋白的八肽FVVNATSN具有很强的LDL-R转录激活效应,LDL受体表达的增加能清除血浆中过多的LDL,起到调节人体血脂平衡作用[20]。

2.2.2 谷物蛋白源降血脂肽 除了大豆蛋白,从谷物如大米、荞麦、燕麦中分离出的降血脂活性肽也备受研究者的关注,有关谷物蛋白源活性肽调节脂质代谢的研究结果也不尽相同。Zhang H等通过给高脂仓鼠饲喂大米蛋白、糙米蛋白、大豆蛋白以及这三种蛋白的水解产物探究其降血脂效应,结果发现糙米蛋白水解物饮食组的效果最为显著,能有效降低仓鼠体重、肝重、VLDL-水平和肝脏胆固醇水平,增加粪便胆固醇的排泄[33];徐向英等通过选取不同品种的燕麦蛋白喂食高脂大鼠来评价其降血脂功能,证明Ary/Lys比值较高的定莜1号燕麦蛋白样品降血脂效果最佳[34];葛红娟等通过建立高脂大鼠模型证明食用荞麦蛋白对高脂大鼠有保护作用,荞麦蛋白能使大鼠血清中TC含量显著降低(p<0.01),并对高脂血症引起的主动脉结构损伤有一定的改善作用[35],李宗杰等通过体外实验则进一步证明荞麦蛋白酶解物比荞麦蛋白结合胆盐酸的效果更为显著[36](p<0.01);宋玲钰等以木瓜蛋白酶酶解冷榨花生粕制备出具有降胆固醇活性的花生多肽,通过正交实验优化酶解条件的多肽对胆酸盐、脱氧胆酸盐以及牛磺胆酸盐的抑制率分别可达40.21%、71.96%和55.46%[37]。

近年来,人们开始尝试用生物技术来开发具有更高活性的植物蛋白源生物活性肽。Wakasa等在大米谷蛋白酸性亚基的C末端区域中插入Lactostatin的基因序列,设计出了既能表达Lactostatin(干重达1.6 mg/g)又不影响其他固有性状及细胞内部结构的转基因大米。该转基因大米与原来大米相比,显示出了更为显著的降血脂效果[38]。现代生物技术的发展为设计开发降血脂营养物质提供了一种新途径。

2.3动物蛋白源降血脂肽及其作用

2.3.1 海洋蛋白源降血脂肽 近年来,科学家们相继发现沙丁鱼、大西洋鲑、扇贝、牡蛎等海洋生物蛋白具有降血脂功能,海洋生物降血脂肽也由此受到了广泛的关注。Xin Liu等利用胃蛋白酶和木瓜蛋白酶两步水解制备水母活性肽,通过动物实验发现饲喂水母活性肽能有效改善高脂大鼠的血脂情况,其降脂效果与阳性药物辛伐他汀组相当[39];YH Lin 等通过建立高脂大鼠模型探究了淡水蛤水解产物的降胆固醇活性,结果表明摄入淡水蛤水解物的高脂大鼠血浆脂质水平得到显著改善,粪便胆固醇和胆汁酸的排泄量提高至20%～40%[40];CF Zhu 等通过使2型糖尿病患者连续3个月每天摄入海马胶原蛋白肽,探究其对糖尿病和高血脂症的治疗效果,结果表明,海马胶原蛋白肽能显著降低患者血清TG、TC、LDL、游离脂肪酸水平,升高HDL-C水平,并能改善糖尿病患者的高血糖和高血脂症状[41];朱晓连等以胰蛋白酶酶解卵形鲳鲹鱼肉,并对此酶解物进行体外结合胆酸盐实验,结果表明卵形鲳鲹鱼肉酶解物与胆酸钠、甘氨胆酸钠和牛磺胆酸钠的结合率分别达42.1%、33.5%和30.1%,相当于阳性药物考来烯胺散的70%以上[42]。海洋生物活性肽的降脂效果固然显著,但目前关于其作用机制的报道还很少。Hayet Ben Khaled等通过动物实验证明沙丁鱼水解物能使高脂大鼠血清TC、TG水平分别下降31%和46%,并将大鼠肝脏超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和过氧化氢酶(CAT)的活性升高20%～50%(p<0.05)。这表明沙丁鱼水解物可以通过其强抗氧化活性防止脂质过氧化,从而降低大鼠血脂水平[43]。

2.3.2 禽肉蛋白源生物降血脂肽 禽肉类蛋白也是制备降血脂活性肽的优质来源。Y Zhang 等探究了鸡胶原蛋白水解物对载脂蛋白E缺陷型C57BL/6.KOR-ApoE(shl)小鼠动脉粥样硬化的影响,给药12周后,发现小鼠TG、TC含量以及促炎症因子白细胞介素-6,可溶性细胞间粘附分子-1和肿瘤坏死因子浓度均显著下降,表明鸡肉胶原蛋白水解物可以通过其降脂作用和抑制炎性细胞因子的表达来预防和改善动脉粥样硬化[44]。M Shimizu 等研究了猪肝蛋白水解物对遗传性肥胖大鼠脂质代谢的情况,大鼠连续摄入猪肝蛋白水解物14周后,体重和肝脏重量显著下降,其葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和脂肪酸合成酶的活性也明显降低,说明猪肝蛋白水解物通过抑制脂肪的生物合成来调节大鼠体内的脂质代谢[45]。于娜等利用碱性蛋白酶和复合风味酶水解卵黄蛋白,通过体外实验筛选得到三种降血脂肽Lys-Glu-Pro-Ile、His-Ile-Pro-Leu 和 Lys-Glu-Tyr,该卵黄多肽能将高脂小鼠血清TC和TG水平降至50%以上[46]。由此可见,制备降血脂肽的原料丰富多样,不断开发来源丰富、新型高值的食物源蛋白,用以制备具有降血脂效应的活性肽具有实际意义。

3 展望

目前,降血脂肽的作用机制还不十分清楚,大部分降血脂肽的研究止步于对其分离纯化和生理功能上,只有少数天然降血脂活性肽的序列被人们鉴定出来,因此,确定肽段的序列和活性位点进而明确构效关系将会成为今后的研究重点。食源性蛋白酶解物或生物活性肽易被内源性蛋白酶水解,因此,在探究降血脂的作用机制时,还应充分考虑其吸收情况和生物利用度。此外,虽然有大量的动物实验和细胞实验为降血脂肽的功能活性提供了理论依据,但其安全性和有效性还需要更多的临床实验验证。降血脂肽在预防和改善高脂血症和相关代谢综合征方面显现出一定潜力,因此,开发新型优质的蛋白质资源用以制备降血脂肽研究意义重大，应用前景广阔。

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