甜菊糖苷在我国保健食品中的应用现状分析及思考

禹晓，杨媚，翟娅菲，相启森，申瑞玲，*，黄凤洪，邓乾春

（1.郑州轻工业学院食品与生物工程学院，河南郑州450001；2.食品生产与安全河南省协同创新中心，河南郑州450001；3.中国农业科学院油料作物研究所，湖北武汉430062；4.油料脂质化学与营养湖北省重点实验室，湖北武汉430062）

随着《“健康中国2030”规划纲要》、《国民营养计划（2017-2030）》等的发布实施所带来的巨大政策红利，加之我国人口老龄化、慢性非传染性疾病所带来的刚性需求的爆发，中国的健康食品产业将迎来新的发展的契机。在保健食品研发过程中，食品添加剂对提高保健食品的色、香、味、口感、品质以及安全性具有重要作用。作为目前使用最广泛的食品添加剂之一，甜味剂应用成为提升保健食品质量必不可少的环节之一。2014年9月18日发表在国际顶尖杂志《Nature》上的一项关于小鼠和人类研究发现，在喂养小鼠的饲料中添加无热量人造甜味剂能够影响肠道微生物的组成和功能，进而影响小鼠的能量代谢过程。在人类身上也观察到了类似的人工甜味剂摄入、微生物失衡和糖代谢异常三者的相关性。这一结果意味着对无热量人造甜味剂使用的安全性需要重新评估[1]。相继关于人工甜味剂如阿斯巴甜、安赛蜜、糖精加剧代谢性疾病尤其是心脑血管疾病、炎症等进展的研究逐步被报道[2-5]。在此研究背景下，加之当前人们健康意识的增强和消费水平提高，进一步驱动着功能性天然甜味剂在健康食品行业的应用。

甜菊糖苷是从菊科草本植物甜叶菊叶中提取的高甜度、低热量的天然甜味剂，被誉为继甘蔗糖、甜菜糖之后的“第三代健康糖源”。根据其糖菊醇连接糖基不同，其甜度是蔗糖的200倍～350倍，但热量仅为蔗糖的1/300[6-7]。由于甜菊糖苷在均衡膳食中所具有的重要作用，据国际甜菊糖苷协会统计，2016年全球推出了约3 000种含甜菊糖苷食品和低热量饮料，并被40亿人享用。最近全球主要健康和营养学组织也相继发布了关于甜味剂的意见和建议，其中包括甜菊糖苷是一种安全、可接受的选择，用于改善能量平衡和辅助控制体重。更为重要的是，近年来研究表明，甜菊糖苷不仅能够作为高质量的甜味剂替代无热量人工甜味剂或高热量蔗糖等，还具有多种生理功能，主要涉及到降血糖、降血压、抑制肿瘤、抑菌、抗腹泻、改善学习和记忆障碍、增溶特性等[8]。甜菊糖苷生物活性为其作为功能性成分应用在保健食品提供了可能。早在1985年我国卫生部已批准甜菊糖苷在饮料、糕点和糖果中使用，而且按生产需要适量使用。但截至目前对我国已获批准的含甜菊糖苷保健食品应用现状的研究仍鲜有涉及，不利于指导甜菊糖苷在健康食品行业的应用。

基于此，本研究以目前国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）公开发布的主要原料含“甜菊糖苷”一词的保健食品为研究样本，进行文献学和统计学的特征分析，揭示甜菊糖苷在国产保健食品中的应用现状。此外，本研究进一步阐述了甜菊糖苷生物活性的最新研究进展，以期为甜菊糖苷类物质在保健食品中的应用提供理论参考。

1　材料与方法

1.1　材料

数据材料来自CFDA网站“数据查询”栏目所公布的国产保健食品数据库。

1.2　方法

从CFDA保健食品的批准数据库中，按“主要原料”搜索含甜菊糖苷保健食品信息，按批准日期分别汇总产品名称、申请人中文名称、剂型、保健功能、主要原料等信息，建立含甜菊糖苷保健食品信息数据库。对于同一个保健食品具有两个功能声称或具有两个申请人中文名称者，则分别进行统计。

1.3　统计分析

对获批的含甜菊糖苷的国产保健食品采用Excel 2003软件分类统计其使用频次，并比较年度变化趋势。利用R语言中的Apriori规则完成关联挖掘。

2　结果与分析

2.1　已批准的含甜菊糖苷国产保健食品数量分布

图1为已批准的含甜菊糖苷的国产保健食品数量分布状况。

图1　已批准的含甜菊糖苷的国产保健食品数量分布Fig.1　The quantity distribution of approved stevioside-containing health foods in China

由图1可知，除1997年获批了1项含甜菊糖苷的国产保健食品外，2004年1月～2016年12月我国共批准含甜菊糖苷保健食品共计295项。从整体上来看，含甜菊糖苷的国产保健食品的获批数量呈逐年增长的趋势。其中，2014和2015年批准数量最多，合计占比高达53.4%；其次为2013年、2016年和2011年，占比分别为15.9%、9.5%和8.4%。值得注意的是，2012年和2016年获批的含甜菊糖苷的保健食品的数量分别较2011年和2015年均有所降低，这与2012年和2016年获批的国产保健食品总数降低有关[9]。2013年10月10日，国家食品药品监管总局向国务院报送了《中华人民共和国食品安全法（修订草案送审稿）》，送审稿对保健食品的相关内容进行了较大的充实和修改，并对保健食品的注册首次提到了实施备案制。而作为未来食品产业中最具发展潜力的行业，借助食品安全法的修改，建立和完善符合我国国情和有效促进营养与保健食品行业快速发展的保健食品备案管理的模型势在必行。基于这一行业信息，各大保健食品企业争相在备案制实施之前加速其产品上市的进程，从而导致2014年保健食品审批数量明显增加。2016年7月1日，国家食品药品监督管理总局发布的《保健食品注册与备案管理办法》正式实施，该办法对调整保健食品上市产品的管理模式、优化保健食品注册程序、强化保健食品注册证书的管理、明确保健食品的备案要求、严格保健食品的命名规定、强化保健食品注册和备案违法行为的处罚等几个方面做出新的要求。2016年国产保健食品处于“审批制”与“备案制”并行的一年，这也是导致2016年含甜菊糖苷保健食品获批数量降低的主要原因。

2.2　已批准的含甜菊糖苷的国产保健食品的企业分布分析

图2为已批准的含甜菊糖苷国产保健食品的企业分布情况。

图2　已批准的含甜菊糖苷国产保健食品所属企业分布Fig.2　The enterprise distribution of approved steviosidecontaining health foods in China

由图2可以看出，2004年～2016年共计315家企业或个体获得了含甜菊糖苷保健食品批准证书。获批数量位于前6位的为北京世纪合辉医药科技有限公司（18个）、深圳市麦金利实业有限公司（17个）、北京世纪中康医药科技有限公司（12个）、江西兴天仁医药科技发展有限公司和鑫玺生物科技股份有限公司（各8个）、山西步源堂生物科技有限公司、广州健原生物科技有限公司和江西草珊瑚药业有限公司（各6个）、北京鼎维芬健康科技有限公司、四川省康达生物制药有限公司和无限极（中国）有限公司（各4个）。各省市获批的证书持有数量不等，仅北京、广东和江西3省各占67、59、48家，占比为55.2%，明显领先于其他省份。这与刘杰等[10]研究结果基本一致，除了政策宽松和注册方便外，还与两地中产阶级人群比例、居民受教育程度、购买力的不断增强有关。此外，2016年北京、广东和江西3省获批的含甜菊糖苷保健食品所属企业数量，较2014年和2015年明显降低，这与2016年发布的国产保健食品“审批制”变“备案制”的政策有关。大型保健品企业由于技术条件成熟和市场嗅觉敏锐，已将很大一部分保健食品早于保健食品政策变动之前获批；而中小型保健品企业实力相对薄弱，缺乏现代化的管理意识，则无法时刻领会行业政策的变动，因此2016年获批的含甜菊糖苷的保健食品所属企业有很大一部分新型企业和中小型企业。

2.3　已批准的含甜菊糖苷的国产保健食品功能声称分布分析

将补充各种维生素和矿物质的功能声称合并为补充维生素、矿物质后对已批准的含甜菊糖苷的国产保健食品的功能声称进行统计分析，结果如表1所示。

由表1可知，我国已批准的含甜菊糖苷的保健食品共涉及22项功能声称，获批数量位于前8位的功能声称依次为补充维生素、矿物质、增强免疫力、缓解体力疲劳、增加骨密度、减肥、改善皮肤水分、对化学性肝损伤有辅助保护功能、改善睡眠和提高缺氧耐受力。其中，以补充维生素、矿物质和增强免疫力的功能声称数量最多，占比分别高达38.4%和25.2%。其次为缓解体力疲劳和增加骨密度，占比分别为7.5%和6.6%。

表1　已批准的含甜菊糖苷国产保健食品功能声称分布Table 1　The function claim distribution of approved stevioside-containing health foods in China

续表1　已批准的含甜菊糖苷国产保健食品功能声称分布Continue table 1　The function claim distribution of approved stevioside-containing health foods in China

1985年，我国卫生部批准甜菊糖苷可以作为食品添加剂应用于食品和饮料中。然而，甜菊糖苷最早出现保健食品配方中批准日期为1997年，功能声称为增强免疫力（免疫调节）。1998年～2003年间无含甜菊糖苷保健品获批。2004年～2010年间甜菊糖苷仍仅出现在功能声称为补充维生素、矿物质、增强免疫力、缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力的保健食品配方中。直至2011年，含甜菊糖苷保健品的功能声称扩展至10项，主要集中在增强免疫力功能声称方面。2012年～2016年间，含甜菊糖苷保健食品的功能声称逐渐转向补充维生素、矿物质，并进一步延伸到辅助改善记忆、对辐射危害有辅助保护功能、抗氧化、辅助降血脂等功能声称中。

2.4　已批准的含甜菊糖苷保健食品配方中主要甜味剂之间关联规则分析

应用关联规则挖掘方法，对295项含甜菊糖苷组分的保健食品配方中的甜味剂进行分析。甜味剂之间关联的网络化展示见图3所示。

结果表明，就目前获批的含甜菊糖苷的国产保健食品配方看，甜菊糖苷仍仅作为一种天然非营养型甜味剂部分替代无热量的木糖醇、甘露醇类或高热量的葡萄糖、蔗糖、白砂糖、乳糖、甜橙粉、甜橙香精等。其中，甜菊糖苷主要部分（而非全部）替代保健品配方中糖醇类、甜橙香精和葡萄糖3类甜味剂，其次为乳糖、白砂糖和蔗糖，且主要集中在补充维生素、矿物质类保健食品中。

图3　已批准的含甜菊糖苷保健食品配方中主要甜味剂之间关联的网络化展示Fig.3　The network display of major sweeteners in approved stevioside-containing health foods in China

2.5　甜菊糖苷类物质在健康食品行业中的应用前景分析

2.5.1　甜菊糖苷提取工艺

降低生产成本、提高产品得率和质量是甜菊糖苷醇提取法、浸提法等传统制取工艺亟待解决的问题，也是关系到甜菊糖苷在健康食品行业应用的关键。基于此现状，一些新的提取工艺在甜菊糖苷类物质提取中的应用逐渐被报道。Ameer等基于响应面和人工神经网络优化甜菊苷和RebA热回流萃取工艺，结果发现，与传统浸提工艺相比，热回流萃取能够明显提高甜菊糖苷的提取效率[11]。Gallo等采用动态快速固液分离提取技术有效提高甜菊糖苷得率，且整个过程实现无有机溶剂萃取。该萃取技术成功应用于意大利贝内文托地区甜叶菊提取。重要的是，该地区种植的甜叶菊品种含有较高含量的RebA，从而避免了提取物中高甜菊苷所带来的不愉快的后苦涩味[12]。这一发现也为基于品种筛选改善甜菊糖苷降低或消除甜菊糖苷不愉快的后苦涩味提供了可能。Torri等报道了一种“绿色”超声波辅助水蒸气提取甜叶菊粗提物方法。在等甜度条件下，该粗提物能够替代巧克力配方中50%蔗糖。进一步研究表明，与商品化甜菊糖苷相比，该粗体物能够降低甜菊糖苷商品化生产过程的环境负荷，并能够基于增加提取物中多酚和黄酮含量进一步提高甜食类食品的抗氧化能力[13]。

2.5.2　甜菊糖苷生物活性最新研究进展分析

关于甜菊糖苷的生理功能目前已开展较多的研究，万会达等对甜菊糖苷的药理功能进行了全面综述[8]。不难看出，前期关于甜菊糖苷生理功能的研究主要集中在生物活性的评价层面，而对其潜在的分子机制的研究仍待进一步阐释。早在1995年，Toskulkao等通过体外实验研究了甜菊苷和甜菊醇对葡萄糖吸收的影响[14]。近几年，国内外学者对甜菊糖苷/提取物异质性的降血糖活性的作用机制进行了初步探讨[15]。在此基础上，Mansour等进一步研究了甜菊糖苷干预对糖尿病大鼠生物化学、组织学和分子生物学的影响。结果发现，甜菊糖苷能够逆转糖尿病大鼠肝和肾组织生化指标、抗氧化状态和脂质形式的改变，有效改善胰腺组织病理学病变，上调PK和胰岛素受体底物1（IRS-1）基因表达，并抑制肉碱棕榈酰转移酶-1（CPT-1）基因表达，表现出胰岛素样的生物活性[16]。尽管研究显示在食品、饮料中使用高纯度甜菊糖苷对普通人群、特殊人群及糖尿病人群都是安全的，但在未来保健食品行业，甜菊糖苷作为非营养型甜味剂用于减少热量摄入和保持体重，还是作为功能性组分发挥甜菊糖苷生理功能，目前并无定论。然而，决定甜菊糖苷角色定位的关键是其摄入剂量问题。等最新研究发现，极低剂量的甜菊糖苷（20mg/kg BW）足以能够显著改善四氧嘧啶诱导的NMRI小鼠糖耐量受损和胰岛细胞退行并病变[17]。这一研究结果使甜菊糖苷既符合作为食品添加剂的ADI值和“最大限度降低非营养型甜味剂摄入”的健康理念，同时也符合其作为功能性配料应用于保健食品中。

此外，关于甜菊糖/甜叶菊提取物新的生物活性或作用机制逐步被国内外研究学者所发现。甜菊糖苷免疫抑制和抗肿瘤活性构成了其药理功能的主要部分[18-19]，而新近的研究进一步探讨了其潜在信号通路。Potocˇnjak等研究发现，甜叶菊和甜菊糖苷能够减轻顺铂诱导的Male BALB/cN小鼠肾毒性，其作用机制为通过抑制ERK1/2、STAT3和NF-kB信号激活，进而改善顺铂致肾组织氧化损伤、炎症和凋亡[20]。Ren等研究表明，甜菊糖苷能够基于活性氧和MAPK信号通路介导的凋亡抑制人结肠癌细胞HT 29增殖活性[21]。Noosud等发现，膳食补充甜菊糖苷（500mg/kg BW/d～1 000mg/kg BW/d）能够抑制脂多糖诱导的大鼠外周血单核细胞（PBMCs）促炎性因子释放[22]。Li等报道，甜菊糖苷能够通过激活Akt/ERK通路抑制人卵巢癌细胞OVCAR-3增殖[23]。关于甜菊糖苷抑菌活性的研究已有较多报道[24-25]。值得注意的是，甜菊糖苷的益生活性也被学者们逐渐发现。Davoodi等比较分析了甜叶菊提取物、甜菊糖苷、葡萄糖和蔗糖对益生菌株生长和产乳酸影响。结果表明，在较低浓度条件下，甜叶菊提取物表现出优于蔗糖、果糖和甜菊糖苷的促进干酪乳杆菌、短乳杆菌和植物乳杆菌株生长和产乳酸能力，且具有剂量依赖效应[26]。

正如前文所述，目前的关于甜叶菊提取物生物活性的研究主要集中在甜菊糖苷，而对其它含量较低的甜菊糖苷生理功能开展了较有限的研究。Chen等研究考察了乳酸克鲁维酵母来源的β-半乳糖苷酶催化水解甜菊苷制备甜菊双糖苷，该水解物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231表现出显著的抑制效应，从而兼具甜味剂和辅助治疗人乳腺癌的功能[27]。这一发现也为进一步拓展甜菊糖苷及其衍生物生理功能提供了可能。

3　展望

作为天然非营养型甜味剂，甜菊糖苷在食品和饮料产品中的应用发展迅速，但基于甜菊糖苷甜味质优化的甜叶菊品种筛选和改良研究仍待进一步开展。作为具有多种生理功能的生物活性成分，目前甜菊糖苷在保健食品中的应用仍等同于食品和饮料行业，仅局限于部分替代糖醇类、甜橙粉/香精、葡萄糖、蔗糖等人工或高热量的甜味剂，而并未真正体现其对保健食品功能声称的贡献度。我国是世界上甜菊糖苷主要生产国，在中国健康食品产业迎来新的发展契机这一大背景下，开发高品质、高生物活性的甜菊糖苷生产工艺，并进一步扩大消费者认知度，将会加速甜菊糖苷类物质在健康食品行业中的应用前景。

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