导管接触溶栓治疗急性下肢深静脉血栓形成临床疗效分析

马 涛，杨 植，张青云,陈 磊

(承德医学院附属医院 血管外科，河北 承德 067300)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)，包括下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)；下肢深静脉血栓后综合征(post-thrombotic syndrome，PTS)是DVT的长期(24个月)并发症，表现为DVT治疗后出现下肢持续、慢性疼痛伴肿胀及患肢其他症状，影响生活质量。DVT虽经正规抗凝治疗，2年内仍有20%～50%患者会发展成为PTS，其中严重伴静脉溃疡者约为5%～10%[1-2]。PTS对患者生活质量的影响甚至超过慢性肺部疾病、慢性关节炎、糖尿病。严重者与充血性心力衰竭和癌症对患者的生活质量影响相当[3]。本研究对2012年1月至2016年12月承德医学院附属医院血管外科收治的80例DVT患者进行回顾性研究，评估导管接触溶栓(CDT)治疗DVT的临床疗效及长期并发症下肢深静脉血栓形成后综合征(PTS)的发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料及分组

收集2012年1月至2016年12月收治的DVT患者80例。入选标准：(1)年龄18～70岁；(2)中央型(股-小腿深静脉)或混合型(髂-股-小腿深静脉)DVT；(3)初次DVT症状发作在21 d内；(4)预期生存期>1年；(5)入组患者血栓形成原因包括外伤、外科手术术后、长期卧床、易栓症及原因不明者。排除标准：(1)合并髂静脉压迫或先天血管畸形；(2)肿瘤患者；(3)溶栓、抗凝禁忌情况；(4)对碘造影剂过敏者。

按照治疗方法不同分为两组：治疗组(CDT+规律抗凝治疗，40例)，对照组(单纯规律抗凝治疗，40例)。入组患者均为单侧肢体发病，入院前均未进行充分抗凝或溶栓治疗。所有患者治疗前患肢均存在肿胀、肌肉张力增高、皮肤温度升高等临床表现。

治疗组40例中，男19例，女21例；年龄22～70岁，平均(50.41±10.26)岁。中央型血栓(髂-股静脉)14例，混合型血栓(髂-股及前期远端)26例。病程平均(7.1±1.2)d；左下肢22例，右下肢18例。对照组40例中，男20例，女20例；年龄21～71岁，平均(49.0±12.6)岁，中央型13例，混合型27例。病程为平均(7.3±1.5)d；左下肢19例，右下肢21例。两组为同期资料，性别、年龄、病程、组间DVT构成类型、血栓形成原因等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1和2。

表1 两组患者一般资料

表2 两组患者血栓形成诱因或原因

1.2 方 法

1.2.1 治疗组

所有患者均植入下腔静脉滤器(IVCF)，预防介入操作过程中栓子脱落、PE的发生。导管接触溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)：IVCF植入成功后，选择入路进行穿刺。病变以髂骨静脉为主，采用俯卧位以腘静脉为穿刺点(顺行入路)。病变以股腘段静脉为主，采用仰卧位以健侧股静脉为穿刺点应用翻山技术处理患肢病变或采用患侧腘静脉手术入路(逆行入路)。导管顺行或逆行置入溶栓导管于血栓中，CDT导管近心段置于血栓近心端，经溶栓导管推入尿激酶首剂4000 U/kg，30 min内静脉注射，继以60万～120万U /d，维持72～96 h。溶栓期间，每天监测(1)血浆纤维蛋白原含量：低于1.5 g/L时，减少给药剂量；低于1.0 g/L时，停止溶栓。(2)血小板计数：低于80×109/L或较基础值降低超过20%时减少给药剂量；低于50×109/L时，停止溶栓及抗凝，依据有无出血决定进一步治疗措施。(3)D-二聚体：数值由治疗中高点降低并逐渐迫于正常，或维持较低水平不再升高，停止溶栓。48 h后经溶栓导管进行血管造影，观察溶栓效果，依据血栓溶解程度调整导管近心端及侧孔位置。置管溶栓结束指征：复查血管造影血栓完全溶解； 2次造影提示溶栓无进展；出现上述监测过程中停止溶栓指标。

全身抗凝治疗：所有患者治疗同时应用低分子肝素钠100 U/kg，1次/12 h，皮下注射。治疗同时联合应用华法令2.5～6.0 mg/d，2～3 d后开始测量国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，当INR稳定在2.0～3.0，并持续24 h后停用低分子肝素，继续华法令治疗，至少6个月。术后应用治疗型医用梯度压力弹力袜6个月以上。

1.2.2 对照组

入院后患者绝对卧床、患肢抬高(30°)。根据患者家属意愿选择是否置入IVCF进行保护。有效抗凝治疗：所有患者入院后应用低分子肝素钠100 U/kg,1次/12 h，皮下注射。治疗同时联合应用华法令2.5～6.0 mg/d，2～3 d后开始测量国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，当INR稳定在2.0～3.0，并持续24 h后停用低分子肝素，继续华法令治疗，至少6个月。应用治疗型医用梯度压力弹力袜6个月以上。

1.3 随访及疗效观察

治疗后24个月门诊或电话随访，严格记录Villalta评分并统计血栓形成后综合征发生情况。

测量双侧肢体髌骨上缘上15 cm处大腿周径和髌骨下缘下10 cm处小腿周径。计算患肢和健肢治疗前后，大小腿的周径差；依据Villalta评分(表3)统计术后随访结果。

表3 PTS的Villalta评分Tab 3 Villalta score of PTS (分)

总分33分：0～4分为无PTS；5～9分为轻度PTS；10～14分为中度PTS；15～33分为重度PTS；有溃疡者直接记录为15分

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0统计软件包进行统计处理。治疗前后健患侧大、小腿周径差采用(x±s)表示，组间比较采用配对t检验，计数资料组间比较采用χ2验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后肢体周径差比较

两组患者治疗后大、小腿，健、患侧肢体周径差明显小于治疗前，治疗组肢体肿胀症状缓解更明显。差异均有统计学意义，P<0.05。见表4。

2.2 PTS发生情况

随访24个月后共77例取得随访，治疗组39例，对照组38例。发生PTS情况：治疗组正常29人，轻度7人，中度3人，重度1人。对照组正常：22人，轻度9人，中度7人，重度2人。随访过程失访3人(治疗组1人，对照组2人)，1人死亡，1人肿瘤，1人其他原因。Villalta评分：对照组(5.22±0.71)分，高于治疗组(3.26±0.88)分，差异有统计学意义 (P<0.05)；PTS发生率：对照组(18/40，45.00%)，高于治疗组(11/40，27.50%)，差异有统计学意义 (P<0.05)。

表4 两组治疗前后下肢周径变化

2.3 髂-股静脉超声随访结果

髂-股静脉通畅率治疗组97.43%高于对照组92.10%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 髂-股静脉超声随访结果

1)与对照组比较，P<0.05

2.4 并发症与安全性

所有患者治疗期间未出现颅内出血、消化道出血、牙龈出血，治疗期间无血栓进展和复发，治疗组无穿刺部位出血、感染并发症发生。溶栓期间治疗组1例患者出现肉眼血尿，调整药物剂量后好转。对照组1例患者溶栓期间纤维蛋白原<1 g/L，终止溶栓。无致死性肺栓塞发生。

3 讨 论

下肢深静脉血栓形成(deep veflous thrombosis，DVT)发病率逐年增高，发展中国家每年大概有DVT患者3000～6000万人。1856年，Virchow提出形成深静脉血栓致病三大因素：血流缓慢、静脉壁损伤、血液高凝状态。下肢深静脉血栓后综合征(post-thrombotic syndrome，PTS)是继发DVT后的常见并发症[4]，DVT治疗后每遇站立或活动后，下肢即肿胀、水肿、毛细血管扩张、湿疹，逐渐引起下肢浅静脉曲张，小腿皮肤色素沉着、硬化，甚至溃疡形成，经久不愈[5-8]。PTS严重影响患者生活质量，同时与社会医疗成本增加密切相关[4,9]。故预防PTS已成为治疗DVT的主要目标之一。PTS发病机制：急性血栓再通过程受到阻碍，导致联合静脉回流、静脉流出道受限以及阻塞，这些都将导致静脉高压。静脉高压直接导致毛细血管扩张，进一步导致毛细血管血浆蛋白、红细胞、白细胞渗漏，引起局部水肿，组织缺氧和损伤，最终出现皮肤溃疡[10-11]。研究表明急性DVT患者中，血栓完全再通者很少出现与PTS相关的症状[12-14]。与单纯抗凝和全身系统溶栓相比，CDT优势在于应用同等剂量的溶栓药物而达到更高的局部血药浓度，从而提高血栓溶解率，同时降低了全身出血并发症的发生率。1991年，Okrent等[15]第一次报道，成功应用CDT技术治疗重度髂静脉血栓患者。此后20多年，CDT已被世界许多医疗中心所应用，并在随访期间证实，PTS发生率明显减少，深静脉通畅率高，瓣膜功能得以保护[16]。Comerota等[17]有关CDT治疗与单纯抗凝治疗长期疗效的对比研究结果显示CDT治疗在16～22个月后生活质量显著提高。本研究结果显示CDT+规律抗凝组患者治疗后肢体肿胀缓解明显优于对照组；CDT+规律抗凝组共有5例发生PTS，对照组共有15例发生PTS，CDT+规律抗凝治疗组患者PTS发生率明显低于单纯规律抗凝组。

腘静脉被认为是首选的穿刺部位，因其可以通过深静脉，导管顺行穿越静脉瓣膜，不会对瓣膜造成损害，故成为推荐入路[18]。逆行通路在技术上是存在一定困难的，且并存潜在静脉瓣膜损害的风险，因此而影响长期临床疗效，故不作为首选。替代入路，胫后静脉穿刺也可用于完成近端小腿和远端腘静脉段的溶解，此技术操作困难，更具挑战性。但仅完成近端血栓溶解，也能大幅降低远端DVT患者发生PTS的风险[19]。

CDT治疗是否常规应用下腔静脉滤器(IVCF)植入尚存争议。IVCF的使用并无指南提示常规应用于CDT治疗过程中。然而，有人认为血栓蔓延可能存在并发PE而危及生命的潜在风险，故需进行临时IVCF植入。本次研究CDT组5例患者放置可回收滤器，并在CDT治疗结束后回收，其中1例因回收困难转为永久滤器。35例患者放置永久性滤器，并根据指南抗凝治疗和定期检测凝血功能。

本研究的局限性：本研究为单中心回顾性分析，样本量有限，统计结果偏倚较大。所包含的病例缺乏更积极的辅助机械血栓清除策略。随访期间用于评价的辅助检查仅为超声检查，不包括能更好评价静脉情况得增强CT和MRI等。

介入治疗已逐渐成为DVT治疗的重要手段，除CDT外还包括经皮机械性血栓清除术(percutaneous mechanical thrombectomy，PMT)，静脉腔内成形，超声血栓消融联合CDT治疗。已有报道指出介入综合治疗可迅速解除静脉大血管血栓梗阻，减低血栓负荷，具有更高的静脉通畅率，更低的PTS发生率，出血并发症发病率低等优势。期待新技术更深入的临床研究，推进指南更新。本文研究表明CDT联合规律抗凝，疗效确切、可以减少PTS的发生，安全性与抗凝治疗相当，值得推广。

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