于春水：MRI研究中风后运动功能康复神经机制最新解读

文图/《中国医药科学》记者 费 菲

“对于中风患者，治疗的重心多集中在急性期，希望能在这一时期通过再通闭塞的血管消除或减轻中风的危害，虽然我国在这一领域取得很大进展，但从全世界范围看，真正能在急性期有溶栓机会的患者仅占个位数。绝大多数的中风患者由于各种原因错过了急性期溶栓而步入慢性期，即使进行了溶栓治疗，也有一些患者残留功能丧失或减退。”在5月4日召开的2018中国脑卒中大会暨第八届全国心脑血管病论坛上，天津医科大学副校长、天津医科大学总医院医学影像科主任于春水教授介绍了中风后运动功能康复神经机制的MRI研究进展。

他指出，虽然当前中风患者的死亡率大幅降低，而因中风致残的患者还在持续上升。在因中风致残的各种表现中，对患者生活影响最大就是运动障碍。80%的中风患者为缺血性中风，80%缺血性中风伴运动障碍。如何开展中风后运动功能康复呢？现有的强制性使用运动疗法、运动想象与虚拟现实、非侵入性脑刺激（NIBS）、药物（SSRI和左旋 DA）、镜像治疗等各种治疗手段均被尝试，但是，运动康复效果均不太理想。原因就在于缺血性中风后运动功能康复的神经机制和患者个体间的异质性仍不清楚，现有的各种运动功能康复治疗手段的理论依据也不充分。如果用一种治疗方法去治疗所有的中风后运动功能障碍患者，带来的结果必然是仅个别患者有效，多数患者无效。

中风后脑结构的变化

于春水教授从几个方面解释了中风后脑结构是如何变化的。他说，最显而易见的中风后脑结构变化是血管闭塞所致的脑组织缺血坏死性病灶。由于人脑是由多个功能分化的脑区通过白质纤维相互连接而形成的一个整体，任何局部病灶或损害均可引起其他部位脑组织的结构变化。因此，除了关注病灶本身外，还必须关注病灶外的脑组织变化。我们的一项关于皮层下缺血性中风患者的纵向结构磁共振成像（MRI）研究发现，中风后很多脑区的体积变小，即发生了萎缩；还有一部分脑区的体积却增大。那么，这些增大的脑区对运动功能的康复是否有促进作用？我们通过相关研究发现，中风后海马与楔前叶等认知脑区的灰质体积增大与运动功能康复呈正相关。这提示中风后认知脑区可能参与了中风后运动功能康复过程，恰当的认知训练可能有助于中风后运动功能康复。

中风最大的特点是病灶大小与位置因人而异，因此阐明不同类型和位置中风后的共性和个性脑结构变化，有助于制订精准的脑中风后康复治疗方案。基底节中风（CS）、脑桥中风（PS）是脑皮层下中风最常见的部位。既然这两种类型都累及了皮层下运动传导通路，其所带来的脑结构变化是否一致呢？我们通过分析左侧基底节中风、左侧脑桥中风、右侧基底节中风和右侧脑桥中风患者的结构MRI改变发现，在所有中风患者病灶侧前岛叶皮层的灰质体积（GMV）均出现了下降；所有基底节中风（CS）患者均出现了病灶侧感觉运动皮层的GMV下降；所有脑桥中风患者均表现为小脑半球GMV减低。这提示基底节和脑桥中风患者既存在共有的结构损害，也存在各自独特的结构损害。

□于春水：认知训练有助于中风后运动功能康复

哪些脑区会发生结构的重组？在这两组中有无脑结构重组的异质性？于春水教授表示，首先要分析是否存在共性重组。我们发现，所有中风患者共同出现体积增大区域的是辅助运动区。辅助运动区不论是在左侧还是右侧，在脑桥还是基底节，只要是在皮层下就会出现GMV补偿性增加。这就提供了一个很有用的信息，中风后康复治疗可以瞄准这个部位去进行，且适用于所有中风患者。其次再看是否存在中风后脑结构重组的异质性，我们发现在右侧中风病灶患者中双侧旁中央小叶GMV增大（右侧中风患者共有），但这种变化未在左侧中风患者中发现。研究还发现右侧基底节中风患者中病灶对侧前额叶灰质体积增大（右侧基底节中风患者特有）以及左侧脑桥中风患者中楔前叶灰质体积增大（左侧脑桥中风患者特有）。研究结果说明基底节中风与脑桥中风患者的继发性结构损伤及重组模式既有共性变化也存在异质性，深入了解这种变化可能为不同部位皮层下运动通路中风患者制定更有针对性、个体化的康复治疗措施提供理论支持。

中风后脑解剖连接损害与重组

关于中风后脑连接损害的问题，首先来看脑解剖连接，如果中风后大脑单侧皮质脊髓束（CST）受到损害，最易想到的重组模式是出现对侧代偿。我们通过很多方法研究发现，在大脑一侧皮质脊髓束发生损害后的康复过程中，病灶对侧皮质脊髓束没有出现明显的代偿现象。既然病灶对侧皮质脊髓束不存在显著变化，我们将其作为参照，评估病灶侧皮质脊髓束扩散指标的变化。通过应用磁共振扩散张量成像（DTI）发现，未受病灶累及的病灶侧皮质脊髓束的扩散指标在前3个月内，尤其是1个月内快速变化，总体表现为脑白质的完整性下降。那么，应用（DTI）检查评估早期病灶侧皮质脊髓束扩散指标的变化能否用于预测中风患者的预后？我们通过DTI的纵向研究发现，病灶侧皮质脊髓束扩散指标2周之内的变化，可以很好地预测患者1年后的总体康复及运动功能康复情况，表现为分数各向异性（FA）的变化与1年后的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS ）和运动力指数评分几乎成线性相关（相关系数大于0.9）。提示病灶侧皮质脊髓束扩散指标的早期变化能预测中风一年后运动功能评分。后续其他研究者也证实了这个结论，即中风大脑单侧皮质脊髓束早期损害越严重，康复就越差。

皮质脊髓束平常被当作一条纤维束来看待，但其起源十分复杂。辅助运动区（SMA）、运动前区（PMC）、初级运动皮层（M1）和初级感觉皮层（S1）都有一部分纤维参与构成了皮质脊髓束。于春水教授最近开展了皮质脊髓束亚束解剖与损害研究，将皮质脊髓束分为分别起源于辅助运动区（SMA）、运动前区（PMC）、初级运动皮层（M1）和初级感觉皮层（S1）的纤维亚束，发现主要是初级运动皮层和运动前区发出的皮质脊髓束纤维与运动功能的损害有关。

另一个与中风后脑连接的研究关注的是，什么原因使一些皮层下中风患者出现了注意功能障碍？于教授团队首先利用病灶位置与症状的关联分析方法发现，右侧皮层下中风患者急性期尾状核及邻近脑白质损害与注意功能障碍有关。那么这个注意损害相关的病灶位置，会损害哪些脑白质纤维呢？研究主要找到两条纤维，一条是从丘脑到前额叶的纤维，另一条是从尾状核到前额叶的纤维。即是说，病灶位于这两条纤维上，主要损害丘脑前额叶和尾状核前额叶解剖连接。这两条纤维损害是否导致了注意功能障碍呢？提取定量分析研究发现，在皮层下中风患者中这两条纤维都出现了明显损害且与注意功能损害相关。

中风后脑功能连接损害与重组

皮层下中风运动执行网络内半球间静息态下功能连接是怎么演变呢？2010年，于春水教授与北京师范大学朱朝喆教授合作发现，皮层下中风运动皮层半球间静息态下功能连接先下降，之后逐渐上升，到后期接近正常，甚至有些还超过正常，总体表现为增强（Brain，2010）。这一结果还得到了他们另一个研究的证实。把病灶对侧完整的M1区作为种子点，与全脑作功能连接分析，即使这样，与运动功能康复有明确关系的还是两侧运动皮层半球之间的功能连接，这就证实了半球间功能连接的增强有益于运动功能的康复。

人脑的一个局部损害不仅会引起相应网络的功能连接变化，还可能影响其他网络功能连接的变化。因此，于教授团队进行了全脑功能连接密度分析，即全脑每个体素都能计算出一个功能连接值。与前面研究一致的是，运动脑区功能连接先下降，随着运动功能的康复而后恢复。背外侧前额叶皮层和内侧前额叶皮层是明确的认知控制的功能脑区，其脑功能连接不仅未下降，反而明显高于正常值，即是说当运动网络的连接下降时，认知脑区功能立即增强，而随着运动功能的逐渐康复，增强的认知脑区功能又恢复到正常水平。

于教授强调，要理解人脑的功能，不能把它孤立起来。比如只想研究某一个脑区，不去考虑一个干预措施或变化对全脑的整体影响，那就像盲人摸象，只能了解一个局部脑区的变化。他们的研究没有对皮层下中风患者的康复进行干预，而是观察中风患者自发康复的过程，从而发现静息态功能连接的一些变化规律。这将为经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电刺激（tDCS）等精准中风康复治疗提供非常有用的信息。然而，静息态功能连接最大的一个问题是对临床康复策略的指导性不强，不能提供究竟是两侧初级运动皮层（M1）区之间哪个方向的信息流发生了变化？

这些信息只有通过脑效应连接才能获取，于教授因此进行基于运动任务的脑效应连接研究，让慢性期中风患者活动病灶侧的手，发现运动任务激活增强病灶侧的M1到病灶对侧M1的效应连接显著增强，由正常人的抑制性效应连接变为增强的兴奋性效应连接，且其增强程度与运动功能康复正相关，说明慢性期中风患者出现病灶侧M1对病灶对侧M1的兴奋性增强，且这种增强对中风患者运动功能康复具有促进作用。同时还发现该效应连接增强与M1-M1解剖连接完整性正相关，提示该效应连接增强程度取决于其解剖连接的完整性。这对于设计慢性期中风患者的康复治疗方案极为重要。

中风后脑网络损害与重组

图论是研究脑网络的基础，规则网络和随机网络是最为极端的两种网络结构，前者局部效率最高而全局效率最低，而后者全局效率最高而局部效率最低。相比这些极端网络的弊端，人脑的小世界网络属性具有独特优势，增加了若干条长距离连接（可提高全局的信息传递效率），使得小世界网络同时具备较高的局部和全局效率，达到了最佳的平衡。

于教授团队通过观察中风患者运动执行网络的变化，发现其局部效率降低而全局效率无变化，即是说向随机化模式演变，朝着偏离正常的方向发展获得了康复，是一种次优的运动功能重组的模式（Brain，2010）。观察每个脑区在康复过程中贡献的大小，发现伴随着康复的过程，病灶侧初级运动皮层（M1）、病灶对侧齿状核在整个运动网络中的重要性增强，病灶侧小脑半球的重要性减弱。

由运动执行网络再向全脑延伸来看，其他网络是否也会发生变化？发现初级网络比如感觉运动网络、视觉听觉网络连接增强；高级网络增强和减弱并存，认知相关网络当中有些是增强的，比如背侧注意网络是增强的，也有一些网络是减弱的。即使是较小的皮层下中风病灶，实际上也存在多个网络的连接变化（J Cereb Blood Flow Metab，2014）。

综合运用多模态MRI技术研究中风康复问题

最后，于教授用2个实例诠释了如何运用多模态MRI技术解决中风康复的关键问题。首先，关注皮层下中风患者初级运动皮层结构损害区是否仍具有功能康复的潜力。该信息对非侵入性脑刺激治疗方案的制订十分重要，因为如果该损害区不具有康复潜力，那么任何刺激这些区域的治疗均不能起到康复效果。先在任务态下找到激活增强的脑区，运动功能完全康复的患者只略微增强，而部分康复的患者则增强较为明显。中风患者激活增强的脑区静息态下局部脑活动及功能连接指标均有增强，说明其有重塑潜力。在此基础上，进一步发现了皮层厚度变薄的M1区也存在激活、静息态的活动和功能连接的增强，皮层下中风后病灶侧M1结构损害区仍具有功能康复的潜能。

另一个值得关注的是解剖连接损害与功能连接增强的关联。通过对解剖连接损害与运动功能康复的关系的分析认为，皮质脊髓束损害是限制中风患者运动功能康复的根本原因及主要限制因素。半球间静息态功能连接增强对中风后运动功能康复有促进作用。为何皮层下的一个病灶就能导致半球间功能连接增强，而且这种增强还能代偿其损害？他主要分析了3个指标变化的内在关联，一是通过分析静息态下半球间的功能连接发现，中风患者这项指标是增强的；二是发现M1-M1解剖连接是受损的；三是皮质脊髓束也受到损害。M1-M1解剖连接的FA值与皮质脊髓束损害呈正相关，由此可知，半球间跨胼胝体的连接损害是继发于皮质脊髓束损害。功能连接与这两个指标是负相关，说明脑白质损害较严重的患者，半球间的功能连接增强更趋明显，是对脑白质损害的一种补偿。

于春水教授开展此项研究已近10年，他表示，MRI有助于明确中风患者的康复机制，多模态MRI结合可提供更多信息，半球间静息态功能连接增强对中风后运动功能康复有促进作用，认知脑区参与中风后运动功能康复。希望未来中风康复治疗能更好的整合影像学信息，神经内科、康复科与影像科医师密切配合，通过个体化多模态MRI分析，为中风患者提供个体化、有效的康复治疗方案，从而扭转目前中风康复疗效总体不理想的局面。