动态对比增强MRI定量参数分级诊断胶质瘤： Meta分析

赵 捷，刘 勇，宋震宇，张刘璐

(1.西南医科大学中西医结合学院，四川 泸州 646000；2.西南医科大学附属中医医院磁共振室，四川 泸州 646000)

胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤，约占颅内原发性肿瘤的44.69%[1]。低级别胶质瘤分化较好，一般以手术完整切除为主，5年平均生存率较高[1]，而高级别胶质瘤恶性程度高，呈浸润性生长，预后较差[2]，故术前准确分级对胶质瘤治疗策略及预后有重要意义。动态对比增强MRI(dynamic contrast enhanced MRI， DCE-MRI)经后处理获得多个定量参数，反映肿瘤血管通透性、有效灌注面积等，可用于胶质瘤分级、疗效监测等。本研究采用Meta分析方法评价DEC-MRI定量参数容积转运常数(transfer constant， Ktrans)、血管外细胞外容积分数(Ve)和血浆容积分数(Vp)对胶质瘤的分级诊断效能。

1 资料与方法

1.1 文献检索 于PubMed、Embase、CNKI、万方、维普数据库检索自建库至2017年10月DCE-MRI对胶质瘤分级的相关文献。英文检索词为“dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging”“glioma”及“grading”等；中文检索词为“动态对比增强磁共振”“胶质瘤”及“分级”等，以关键词与自由词组合方式检索；并进行二次检索。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①研究对象为胶质瘤患者；②所有患者均接受DCE-MRI，并获得Ktrans、Ve或Vp参数；③金标准为病理结果，诊断结果为低级别胶质瘤和高级别胶质瘤；④能提取四格表值；⑤回顾性或前瞻性研究；⑥语种为中文或英文。排除标准：①样本数<10例；②无法提取四格表值；③动物实验研究、摘要、综述、会议论文；④重复发表文献。

1.3 资料提取 提取的基本信息包括第一作者、国家、发表年份、样本量、年龄、研究类型、场强等。诊断信息包括真阳性值、真阴性值、假阳性值、假阴性值、敏感度(sensitivity， Sen)、特异度(spectivity， Spe)及对应ROC曲线的AUC。

1.4 纳入文献及质量评价 按预定检索方法检索数据库，由2名研究者独立浏览文献题目及摘要，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，最终确定是否纳入。有不同意见经讨论达成一致，如仍不统一，则由第3名研究者综合前2名研究者的结论后作出最终决定。参照诊断性试验准确性质量评价工具-2[3](the quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2)评估文献质量；各项按照“是”“否”“不确定”进行评价；将文献质量分3个等级：A级，全部质量评价结果均为“是”，提示存在轻度偏移风险；B级，一项或多项质量评价标准为“不清楚”，提示存在中等偏倚风险；C级，一项或多项质量评价条目为“否”，提示存在偏移可能性极高。

1.5 数据分析

1.5.1 异质性检验 以Spearman相关系数检验是否存在阈值效应，P<0.05为差异有统计学意义，提示存在阈值效应引起的异质性；采用Cochrane Q检验和I2值评估是否存在非阈值效应，I2<50%提示异质性不明显，合并统计量时选用固定效应模型；I2≥50%提示存在显著异质性，选用随机效应模型；Q检验水准为P<0.1。

1.5.2 Meta分析 采用Meta-Disc1.4软件，汇总Ktrans、Ve、Vp的合并Sen、Spe、阳性似然比(positive likelihood ratio， PLR)、阴性似然比(negative likelihood ratio， NLR)；并拟合综合受试者工作特征(summary receiver operating characteristic， SROC)曲线及AUC；结果均以95%CI表示。

1.5.3 发表偏倚 采用Stata 13.0软件绘制Deek's漏斗图评价文献发表偏倚，P>0.1表示不存在发表偏倚。

1.5.4 敏感度分析 逐一排除纳入文献后，对剩余文献进行Meta分析，评估其稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索文献647篇，最终纳入文献27篇[4-30]，其中英文文献14篇，中文文献13篇，共1 079例患者，检索过程见图1。文献质量评价示A级15篇，B级12篇，纳入文献基本信息及文献质量见表1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 Meta分析结果

2.2.1 异质性分析 Ktrans、Ve、Vp的SROC曲线不呈“肩臂状”分布，Spearman相关系数为-0.246(P=0.25)、-0.019(P=0.94)、-0.393(P=0.30)，提示均不存在阈值效应引起的异质性；各参数以诊断比值比(diagnostic odds ratios， DOR)为效应量，经Q检验示P均>0.1；I2分别为36.9%、56.6%、47.6%，提示Ktrans、Vp存在非阈值效应引起的轻度异质性，采用固定效应模型合并统计量；Ve存在显著异质性，采用随机效应模型合并统计量。

2.2.2 汇总分析 Ktrans的汇总Sen、Spe、PLR、NLR分别为0.86[95%CI(0.83，0.89)]、0.83[95%CI(0.79，0.86)]、4.37[95%CI(3.37，5.56)]、0.17[95%CI(0.12，0.23)]；Ve的汇总Sen、Spe、PLR、NLR分别为0.85[95%CI(0.81，0.88)]、0.85[95%CI(0.80，0.89)]、5.41[95%CI(3.24，9.02)]、0.20[95%CI(0.14，0.29)]；Vp的汇总Sen、Spe、PLR、NLR分别为0.81[95%CI(0.76，0.85)]、0.79[95%

CI(0.71，0.85)]、3.77[95%CI(2.71，5.23)]、0.26[95%CI(0.20，0.34)]；相应SROC的AUC分别为0.91、0.92、0.86。DOR森林图及SROC曲线图见图2、3。

2.3 Sen分析及发表偏移

2.3.1 Sen分析 逐一剔除纳入文献后，Ktrans、Vp的Meta分析结果变化差异无统计学意义，提示Ktrans、Vp纳入文献稳定性较好；剔除李锐等[8]的研究后，Ve的I2值由56.6%降至0，Sen、Spe及AUC均有所提高，提示Ve纳入文献稳定性较差。

2.3.2 发表偏倚 Ktrans、Ve、Vp的Deek's漏斗图基本对称，P值分别为0.97、0.14、0.94，P均>0.1，提示不存在发表性偏倚，见图4。

3 讨论

术前对胶质瘤进行准确分级是手术方案及预后疗效的关键。低级别胶质瘤细胞具有异型性，但其倍增速度慢，有丝分裂缓慢，少量或无新生微血管生成，血管通透性改变轻微；而高级别胶质瘤具有大量异常增殖的肿瘤细胞、不成熟的内皮细胞和不完整的基底膜，且新生血管纡曲而杂乱无章，直接导致脑血流动力学改变和微血管通透性增强。常规MR仅限于图像分析，难以评估胶质瘤的血流灌注、微血管生成及血管通透性等信息[5-6]。DCE-MRI通过动态检测对比剂渗透入血管外细胞外间隙(extravascular extracellular space， EES)后弛豫时间的改变，并经药代动力学模型拟合获得多个定量参数，可提供肿瘤血管微环境信息，反映肿瘤的病理分级[13]。

表1 纳入研究的基本信息

注：—：未提及

图2 DOR森林图 A.Ktrans ； B.Ve； C.Vp

Ktrans是对比剂由血管内到EES的转运系数，即对比剂从血管内转运到EES的速率差，可直接反映肿瘤微血管通透性。Ve代表对比剂渗透至血管外间隙的容积与EES容积的比值，可评估对比剂的渗透能力，间接反映血管通透性。Vp代表单位组织内的血浆容积。本研究结果显示，Ktrans汇总Sen、Spe分别为0.86和0.83，AUC为0.91；各参数中Ktrans的Sen最高，提示Ktrans漏诊率最低，表明Ktrans对高级别胶质瘤的诊断价值较高。Ve的汇总Sen、Spe均为0.85，AUC为0.92；各参数中Ve具有较高Sen，且3个参数中Ve的Spe及AUC最高，提示Ve误诊率最低，表明Ve能提高对高级别胶质瘤的诊断准确率，并具有较高的诊断效能；Vp的汇总Sen、Spe分别为0.81和0.79，AUC为0.86，相对于Ktrans和Ve，各项数据均最低，仔细阅读文献后发现，目前研究Vp诊断效能的文献较少、现有文献数据波动较大，因此需要理性看待Vp的诊断效能。

图3 DCE-MRI参数分级诊断脑胶质瘤的SROC曲线图 A.Ktrans ； B.Ve； C.Vp 图4 发表偏倚评价图 A.Ktrans； B.Ve； C.Vp

本研究纳入文献存在一定异质性，可能来源于以下方面：①Sen分析示Ve异质性来源于李锐等[8]的研究，其低级别胶质瘤组患者均为Ⅱ级，无Ⅰ级胶质瘤患者，病例选择存在一定偏移；②各研究MR场强、扫描参数、后处理方案及取值方法有差异；③文献质量不一，部分文献[6-8,11]未采用双盲法；④纳入文献来源于多个国家和地区，可能存在地域偏倚。

本研究的主要不足：①仅观察了DCE-MRI对高、低级别胶质瘤的鉴别诊断价值，未对每个病理分级进行讨论；②国内外研究DCE-MRI多参数联合诊断的文献较少，因此未对多参数联合诊断进行讨论；③纳入文献较少，样本量较小，未进行亚组分析；④只纳入了中英文文献，可能存在语种偏倚。

综上所述，DEC-MRI以Ktrans、Ve、Vp作为定量诊断参数时均具有较高的诊断效能，能较好地评估胶质瘤的微血管通透性和病理分级，具有良好的临床应用前景；其中Ktrans和Ve可信度较高。