鼻咽癌同期放化疗口腔咽区黏膜毒性预测因素探究

黄柏隆 刘宇 邱慧芝 田允鸿 徐安安 郑荣辉

1惠州市龙门县人民医院耳鼻喉科（广东惠州 516800）；2广州医科大学附属肿瘤医院放疗科（广州510095）

鼻咽癌最高发于我国南方，侵袭性和转移率较高，是我国头颈部恶性肿瘤的主要癌种和病死因素［1-2］，放射治疗是鼻咽癌首选治疗方法。同期联合化疗可进一步改善患者生存预后［3-4］。在放疗过程中，由于口腔及咽区在解剖位置上毗邻鼻咽原发灶或阳性淋巴结，接受照射的剂量或体积较高，易出现放疗急性毒副反应。放射性口腔黏膜反应是鼻咽癌最常见的放疗反应之一，患者可出现不同程度的黏膜反应及损伤，如急性放射性口腔黏膜炎、味觉异常及口干燥症等［5］。同期化疗的应用也加重了正常组织的急性毒性反应［6］。目前文献中也报道了急性口腔黏膜炎的发生情况，严重口腔黏膜炎影响患者正常进食造成营养恶化而影响预后，甚至不排除远期上颌骨放射毒性的风险［7-9］。了解鼻咽癌同期放化疗口咽咽区黏膜反应相关预测因素，有助于减少照射毒性。然而，目前对口腔咽区黏膜毒性相关预测的研究相对匮乏。鉴于如此背景，本研究分析鼻咽癌患者同期放化疗期间口腔咽区黏膜毒性及相关预测因子，旨在为鼻咽癌同期放化疗中预防或减轻口腔咽区黏膜毒性提供更多有利的循证医学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2009年3月至2015年1月在广州医科大学附属肿瘤医院放疗科收治的接受同期放化疗的82例局部中晚期鼻咽癌患者。排除标准：有远处转移，合并心脑血管等较严重疾病不能耐受同期放化疗，因特殊原因中途终止放疗，资料不完整患者。全组患者年龄21～65岁，中位年龄45岁，其中≤40岁者32例，＞40岁者50例；男53例，女29例；口咽侵犯患者33例。临床分期采用第七版 UICC/AJCC TNM 分期标准，T1、T2、T3、T4依次为 0、47、25 和 10 例；N0、N1、N2、N3分别为 12、34、27、9例，临床分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者分别为0、28、35和19例。

1.2 放化疗方法及主要毒性情况全组患者均采用热塑膜联合头枕方法行头颈部固定。CT模拟定位采集头颈部CT图片，传输至Pinnacle放疗计划系统行三维适形或适形调强计划设计。靶区勾画GTV定义为临床检查或影像学上可观察到的肿瘤区。临床靶区CTV勾画总体规则：GTV外放5～10 mm形成CTV1，CTV1外放5～10 mm形成CTV2，并据外周组织结构情况作适当调整。PTV在各相应临床靶区外放3～5 mm形成。其中采用三维适形放疗（3D⁃CRT）患者54例，适形调强放疗（IMRT）者28例。鼻咽颅底原发灶剂量：37例≤70 Gy，45例＞70 Gy。颈淋巴受照剂量：19例≤62 Gy、54例66～ 68 Gy、9例70 Gy。3D⁃CRT剂量模式：鼻咽肿瘤剂量70 Gy/35次/49 d（肿瘤消退欠佳或颅底侵犯严重患者鼻咽颅底推量4～10 Gy/2～5次/2～7天），颈部转移淋巴结剂量：60 Gy～70 Gy/30～35次/42～49 d。IMRT剂量模式：鼻咽肿瘤剂量：68～70 Gy，颈部淋巴放疗剂量62～70 Gy，32次/44 d（必要时鼻咽颅底予适当推量放疗）。限定脑、脊髓、眼球、晶体、视神经、视交叉等重要组织和器官的受照剂量于安全范围。放疗设备选用直线加速器6～8 MV光子束，3D⁃CRT患者还联用合适能量电子束予后颈部淋巴补量。82例同期化疗采用铂类为基础方案，每3周为1个疗程或每周1次低剂量模式。同期放化疗前有29例局部肿瘤较大或颈部淋巴转移较严重患者接受以铂类方案为基础联合新辅助化疗1～3个疗程。

1.3 指标采集在放疗前记录每例患者口腔黏膜状况，放疗期间每周观察并记录患者口腔咽区黏膜反应至放疗结束，按照RTOG急性放射性皮肤反应和口腔黏膜损伤分级评价标准（2.3版）进行分级：0级：无变化；Ⅰ级：充血、可有轻度疼痛，无需镇痛药；Ⅱ级：片状黏膜炎，或有炎性血清分泌物，或有中度疼痛，需镇痛药；Ⅲ级：融合的纤维性黏膜炎、可伴重度疼痛，需麻醉药；Ⅳ级：溃疡，出血，坏死。放疗结束时以放疗过程中最严重的反应程度作为最终程度。将Ⅲ度及以上毒性定义为较严重毒性。

1.4 统计学方法应用SPSS13.0软件进行数据分析。两组率比较采用卡方检验。采用Spearman′s秩相关分析探讨放疗期间口腔咽区黏膜毒性与临床因素间的相关性，采用Logistic两变量多因素模型作多个因素回归分析，以P＜0.05定义为差异具有统计学意义。

2 结果

所有患者均顺利完成放疗，放疗期间口腔咽区黏膜急性毒性情况：轻中度（Ⅰ～Ⅱ度）59例，较严重（Ⅲ～Ⅳ度）23例。其中颈淋巴结放疗剂量60～62 Gy的19例均未发生较严重口腔咽区急性毒性，颈部淋巴放疗剂量66～70 Gy的63例患者有23例（36.5%）患者发生较严重口腔咽区急性毒性，卡方检验两组差异有统计学意义（P＜0.05）。

全组病例Spearmans相关分析结果显示：较严重口腔咽区急性毒性与T分期、是否采用调强放疗有关（r值依次为-0.289、-0.221，均P＜0.05），与性别、年龄和是否行诱导化疗无关（P＞0.05），见表1。较严重口腔咽区急性毒性与N分期关系表现较为复杂：以N0～3顺序将N分期分成4级，Spearmans秩相关分析结果未见两者存在相关性（P＞0.05）；然而N3与N0患者较严重口腔咽区急性毒性发生率显著低于N1和N2患者，因此将N0与N3合并，N1与N2合并，形成特别的N分期分类*，结果发现N1&N2患者较严重口腔咽区急性毒性发生率高于N0&N3患者，即N分期分类*与较严重口腔咽区急性毒性存在关联性（r=0.366，P=0.001）。见表1。

将上述性别、年龄、T分期、N分期分类*、是否调强放疗、是否诱导化疗6个因素纳入Logistic多因素回归模型，分析结果发现：T分期、N分期分类*与是否调强放疗最终留在回归方程中。见表2。

3 讨论

放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方式。电离辐射使体内氧化与抗氧化水平失调，自由基生成增多，脂质过氧作用增强，造成生物膜损伤、糜烂，上皮细胞脱落，造成溃疡，从而产生放射性炎症。鼻咽癌患者在放疗过程中常出现不同程度的急性口腔黏膜反应。放射性口腔黏膜炎一般在放射治疗开始后1～2周即放疗剂量为10～20 Gy时出现。大多数患者2周后出现射野黏膜充血加重，伴疼痛烧灼感进食时明显加重，引起进食减少导致营养及体质量下降，严重者可致放疗及化疗中断，进而影响疗效，易致肿瘤未控或复发［10］。在同期放化疗过程中，同期化疗尤其是高剂量顺铂方案也可能通过影响骨髓功能及胃肠道反应而使黏膜反应加重［11］。由此可见，鼻咽癌放化期间放射性口腔黏膜炎值得作较深入探讨，对相关预测因素探讨有助于指导放射性口腔黏膜炎的防治进而可能更好保证鼻咽癌的良好治疗效果。

表1 不同亚组患者Spearmans相关分析Tab.1 Spearman′s rank correlation analysis of subgroups

表2 Logistic多因素回归模型分析结果Tab.2 Analysis results of Logistic multi⁃factors regression model

相比三维适形放射治疗，IMRT可对周围组织器官限制剂量进行计算机优化，通过对射线强度进行调节，确保在肿瘤靶体积获得更适形高剂量照射的同时，减少肿瘤周围正常组织的受照剂量和体积，提高了患者的疗效及生存质量［12］。SANGUINETI等［13］比较头颈部肿瘤IMRT与常规放疗的剂量分布结果，虽然IMRT较常规放疗虽增加了口腔低剂量照射区域，但也减少了30%的高剂量照射区域。结合本研究结果，笔者认为调强放射治疗相比三维适形放射治疗或常规二维放射治疗，能更大程度地保护口腔咽区黏膜，减少放射反应的发生并减轻放射反应的严重程度。放疗引起的口腔黏膜反应及相关的诊治也越来越受到重视，如何保护患者口腔功能，特别是勾画口腔的范围、限定和优化剂量体积等是鼻咽癌放疗需关注的问题。IMRT靶区勾画中，有些学者还尝试减少口咽亚临床区预防照射范围从而进一步减少咽部剂量的做法，但至于是否可作为常规方法，仍存在一定争议。

本研究还发现T2到T4中，T分期越大的患者较T分期小的患者口腔咽区黏膜放射性黏膜毒性倒较轻，考虑可能原因是T3/T4分期患者多伴有颅底骨质、颅神经、海绵窦及颅内等组织器官的侵犯，肿瘤位置偏高，与口腔、咽区空间距离较远，自然咽区口腔剂量相对较低；而T2患者则常伴有口咽、咽旁间隙侵犯，高剂量区刚好落在咽区水平，自然也就造成较大的咽部毒性反应。本研究结果发现N0和N3患者放射性黏膜毒性可能低于N1和N2患者。N0患者由于无阳性淋巴结，颈部淋巴结引流区预防剂量低于GTVnd的剂量，从而使口腔咽区的受量较低；本研究对颈淋巴放疗剂量探讨也刚好发现了颈淋巴结放疗剂量较高患者较严重口腔咽区黏膜毒性放射率高于剂量较低患者（P＜0.05）。在此方面，既往有研究结果显示黏膜受照剂量、分割次数、受照体积及治疗时间是放射性口腔黏膜反应的直接原因［14］。成灏等［15］对 85例接受同期放化疗的鼻咽癌患者进行研究，发现原发灶GTV单次量为急性放射性口腔黏膜反应的独立影响因素。另一方面，对于N3患者口腔咽区放射反应较轻的原因可能为：N3转移淋巴结在下颈及锁骨上区域，其位置偏低，在空间位置上与口腔咽区相距较远，淋巴结高剂量区远离口腔咽区，自然咽区剂量相对较低，毒性反应也稍轻。因此，临床上对于T2和N1～2患者，更应该意识到同期放化疗期间较为严重咽部毒性反应和造成进食困难的风险，并尽早介入相关干预措施，包括加强放疗前宣教和争取陪护家属配合营养支持等。

综上所述，鼻咽癌同期放化疗口腔咽区黏膜毒性与较高T分期、N分期分类、是否采用调强放疗相关，也就是说这几个因素可用于独立预测鼻咽癌相关放射性黏膜毒性。对于评价为口腔咽区黏膜放射毒性风险较高患者，应尽早考虑相关口腔咽区黏膜放射毒性保护措施，包括合理减少照射、加强药物治疗及营养、心理支持措施等。鉴于本研究样本量有限，且属回顾性分析，所得相关结论有待更高级别证据加以证实。