微通道经皮肾镜与逆行输尿管软镜碎石治疗对2～4 cm肾结石患者血清炎性因子的影响

王飞 张宇 陈乐仲 陈云峰 姜有涛 倪泽称

1南方医科大学深圳医院（广东深圳 518100）；2广东省深圳市宝安区中心医院泌尿外科（广东深圳518102）；3新疆维吾尔自治区人民医院泌尿外科中心（乌鲁木齐 830011）

泌尿系结石是泌尿外科的常见病和多发病，一直占据泌尿外科住院患者的首位。来自国外的流行病学资料发现大约5%～10%的人整个一生中至少有1次患有泌尿系结石［1］。我国也是世界泌尿系结石高发地区之一，全国发病率大约为1%～5%，在南方一些地区甚至高达5%～10%，约有1/4的患者要住院进行治疗［2］。近些年来，随着我国生活水平的提高，人们的饮食结构和生活习惯都发生了改变，泌尿系结石的发病率也在逐年上升。既往肾输尿管结石的治疗方法是开放取石术，由于泌尿外科微创技术也在不断发展和创新，泌尿系结石的治疗也发生了根本性的改变。微通道经皮肾镜取石术（mini⁃invasive percutnaneous nephrolithotomy，mPCNL）［3-4］和输尿管软镜取石术（retrograde intrarenal surgery，RIRS）做为治疗上尿路结石治疗的新兴手段，在很大程度上提高了上尿路结石微创治疗的成功率［5］。微通道经皮肾镜取石术和输尿管软镜取石术都具有组织损伤小、术后恢复快、清石率高等优点，与传统开放手术相比较有很大优势，目前已经被广泛应用和推广。虽然微创，但不是无创，两种手术方式都还是存在一定的并发症。其中严重的并发症就是尿源性脓毒血症，其发生率大概是0.9%～4.7%［6］。有研究表明，C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）、白细胞介素-6（IL⁃6）和降钙素原（PCT）作为炎症标志物广泛应用于临床感染与非感染炎症、损伤过程中病情程度的判断与监测［7-8］。本研究是想通过CRP、PCT、TNF⁃α、IL⁃6等相关炎症因子的检测探讨这些炎症监测指标与手术造成的机体创伤以及尿源性脓毒血症等并发症的相关性，寻找mPCNL和RIRS术后机体创伤评估以及严重感染的早期预警指标，从而为临床实际操作提供重要引导作用。因此，笔者从2011年6月至2016年12月在深圳市宝安区中心医院泌尿外科住院的2～4 cm肾结石患者中选择了100例患者，分别测定术前、术后相关炎症反应指标，比较输尿管软镜碎石术与微通道皮肾镜碎石术治疗肾结石对机体免疫系统的影响，为肾结石疾病手术方式的选择和并发症的防治提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究采用非随机同期对照研究，经过了深圳市宝安区中心医院伦理委员会的批准，在无干扰情况下向患者说明两种手术方式的特点，根据患者的选择实施治疗方法的不同将患者分为mPCNL组和RIRS组。入组前向患者交代两种手术方式的特点及可能出现的并发症，并签署知情同意书。患者通过病史、体检、血常规、尿常规、尿培养、血生化等实验室检查和泌尿系B超进行评估。肾结石通过CT三维成像进行诊断。结石大小通过CT扫描测最长轴获得，结石最大直径2.0～4.0 cm。符合入组标准的肾结石患者100例，MPCNL组52例，RIRS组48例。男62例，女38例，年龄18～65岁，平均（38.1±10.7）岁；肾下盏结石31例，肾中上盏结石69例，左肾结石42例，右肾结石58例；合并轻度肾积水15例，中度积水8例。

1.2 病例选择标准年龄18～65岁，性别不限，肾结石最大直径2.0～4.0 cm。

1.3 排除标准结石最大直径＜2 cm或＞4 cm患者、合并凝血功能障或其他严重内科疾病、术前使用抗凝药物者、入院时已存在贫血、行多通道手术者、二期PCNL术、住院期间同时行其他手术者。

1.4 研究方法

1.4.1 手术方法所有患者按常规术前禁食、备皮及肠道准备。mPCNL组：患者全身麻醉后经输尿管镜在患侧输尿管内置入5F输尿管导管，通过输尿管导管注水行人工肾积水，B超引导下穿刺结石所在盏，穿刺成功后逐级扩张穿刺通道，建立16F或18F通道，采用钬激光碎石，连接以色列LUMENISVersa Pulse Power Suite 60W钬激光碎石机，沿肾镜工作通道置入550μm钬激光光纤进行碎石，碎石功率10～30 W（1.0～1.5 J/10～20 Hz），手术中使用0.9%氯化钠溶液通过灌注泵进行灌注冲洗，手术中小块碎石经灌注液冲出，大块碎石用取石钳取出。手术结束后留置5F双J管以及16 F肾造瘘管，最后留置18F或16F双腔导尿管，肾造瘘管如无出血术后3～5 d拔除，5F双J管术后1个月拔除。RIRS组：患者术前2周常规留置6F双J管。行气管内插管全麻，然后取截石位，先行wolf F8/9.8输尿管硬镜检查，留置0.035 COOK超滑导丝并退镜，顺导丝置入12/14 F输尿管软镜扩张鞘（ureteral access sheath，UAS），放置的过程要反复抽动导丝，以保证UAS是沿导丝上行的，避免发生穿孔，UAS能置于距离肾盂输尿管交界处大约4～5 cm最为理想。直视下将德国Karl Storz Flex⁃X2 F7.5输尿管软镜经UAS置入肾盂，观察到结石后，从软镜工作通道内置入200μm钬激光光纤进行碎石，碎石功率＜20 W（0.6～1.0 J/10～20 Hz）。手术过程中通过注射器手工推注0.9%氯化钠溶液灌注冲洗。碎石的方法是采用“蚕食”的方式将结石粉碎或者碎成2 mm左右的碎片，而＞2 mm的结石碎片可以使用套石篮取石将结石碎片取净，仔细检查各肾盏避免结石残留，然后退出输尿管软镜和软镜鞘，常规留置5F双J管，最后留置18F或16F双腔导尿管，5F双J管1个月后拔除。

1.4.2 炎性因子评价指标血清样本的采集与检测方法两组患者分别在术前24 h（T0）、麻醉结束时（T1）、术后 2 h（T2）、术后 12 h（T3）、术后 24 h（T4）和术后48 h（T5）抽取外周静脉血5 mL；标本采集后立即送往检验科使用离心机离心（3 000 r/min，10 min），离心后取上清液并保存于-80℃冰箱备批量检测。TNF⁃α、IL⁃6采用化学发光法检测，PCT、CRP采用免疫速率散射比浊法测定。C反应蛋白（CRP）采参考值＜5 mg/L。降钙素原（PCT）正常参考值为＜0.05 ng/mL。

1.5 统计学方法采用IBM公司SPSS 22.0统计软件进行统计分析。计量资料均以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，多个时间测量指标的比较采用重复测量方差分析，计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术前一般情况的比较两组患者术前资料中年龄、性别、结石大小、结石所在肾脏位置、肾盏结石的位置、肾积水程度等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者术前一般情况Tab.1 Basic information of the two groups of patients before surgery ± s

表1 两组患者术前一般情况Tab.1 Basic information of the two groups of patients before surgery ± s

年龄（岁）男/女（例）平均结石大小（mm）肾盏位置（中上盏/下盏，例）结石所在肾脏位置（左/右，例）肾积水程度（轻/中，例）mPCNL组（n=52）37.8±11.4 32/20 28.1±7.6 36/16 22/30 7/5 RIRS组（n=48）39.3±10.6 30/18 27.3±6.1 33/15 20/28 8/3 t/χ2值0.680 0.010 0.577 0.003 0.004 0.201 P值0.498 0.921 0.565 0.959 0.948 0.654

2.2 两组患者术中术后情况的比较mPCNL组患者总的结石清除率为90.4%（47/52），而RIRS组患者总的结石清除率为70.5%（36/48）。MPCNL组结石清除率较RIRS组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。RIRS组手术时间（106.3±25.9）min要长于mPCNL组（85.2±26.7）min，差异有统计学意义（P＜0.05）。住院时间RIRS组（4.8±1.3）d要短于MPCNL组（7.9±3.6）d，差异有统计学意义（P＜0.05）；手术中血红蛋白下降值RIRS组（2.0± 1.4）g/L少于PCNL组（2.9±1.6）g/L，差异具有统计学意义（P＜0.05）。并发症方面，MPCNL组有1例输血患者，而RIRS组没有；MPCNL组并发症13.5%（7/52）高于RIRS组并发症2.1%（1/48），差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者术中术后情况的比较Tab.2 Comparison of the curative effect between the two groups ± s

表2 两组患者术中术后情况的比较Tab.2 Comparison of the curative effect between the two groups ± s

总结石清除率（%）平均手术时间（min）血红蛋白下降值（g/L）住院时间（d）并发症（%）输血治疗（%）mPCNL组（n=52）90.4（47/52）85.2±26.7 2.9±1.6 7.9±3.6 13.5（7/52）3.8（2/52）RIRS组（n=48）75.0（36/48）106.3±25.9 2.0±1.4 4.8±1.3 2.1（1/48）0（0/48）t/χ2值4.187 4.005 2.983 5.048 4.391 0.433 P值0.041 0.001 0.004 0.001 0.036 0.511

2.3 两组患者手术前后炎性指标变化的比较

2.3.1 两组患者术前术后各炎性监测指标水平的变化时间与治疗方法对IL⁃6存在交互作用（P交互=0.544），治疗方法的主效应不显著（P组别=0.547），时间的主效应显著（P时间=0.001）。在RIRS、mPCNL 组，T2⁃T4的 IL⁃6 水平高于 T0（P＜0.05）。两组IL⁃6在麻醉结束时（T1）开始升高，术后2 h（T2）达到最高，然后逐渐下降，术后48 h（T5）接近术前，但仍比术前高；T2、T3、T4与 T0比较差异均有统计学意义（P＜0.05），T1、T5与T0比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。时间与治疗方法对TNF⁃α存在交互作用（P交互=0.506），治疗方法的主效应不显著（P组别=0.108），时间的主效应显著（P时间=0.001）。两组TNF⁃α在麻醉结束时（T1）开始升高，术后2 h（T2）达到最高，然后明显下降，术后12 h（T3）接近术前，持续到术后48 h（T5）恢复到术前水平；T1、T2与T0比较差异均有统计学意义（P＜0.05），T3、T4、T5与 T0比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。时间与治疗方法对CRP存在交互作用（P交互=0.026），治疗方法的主效应不显著（P组别=0.143），时间的主效应显著（P时间=0.001）。两组CRP在术后2 h（T2）开始升高，术后48 h（T5）达到最高；T3、T4、T5与 T0比较差异均有统计学意义（P＜0.05），T1、T2与T0比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。时间与治疗方法对PCT存在交互作用（P交互=0.920），治疗方法的主效应不显著（P组别=0.459），时间的主效应显著（P时间=0.001）。两组PCT在麻醉结束时（T1）开始升高，术后 24 h（T4）达到最高，然后下降，T2、T3、T4、T5与 T0比较差异均有统计学意义（P＜0.05），T1与T0比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表3 两组患者术前术后IL⁃6水平的变化Tab.3 Concentration changes of IL⁃6 at preoperative and postoperative times between the two groups ± s

表3 两组患者术前术后IL⁃6水平的变化Tab.3 Concentration changes of IL⁃6 at preoperative and postoperative times between the two groups ± s

注：与T0比较，*P＜0.05

IL⁃6（pg/mL）T1例数48 52组别RIRS组mPCNL组F值P值T0 T2T3T4T5 7.51±1.01 7.30±1.48 7.83±1.20 8.00±1.22 12.52±1.41*12.39±1.28*10.85±1.67*11.11±3.89*9.30±1.28*9.64±1.54*7.70±1.29 7.54±1.31 F时间=25.034，F交互=0.425，F组别=0.365 P时间=0.001，P交互=0.544，P组别=0.547

表4 两组患者术前术后TNF⁃α水平的变化Tab.4 Concentration changes of TNF⁃α at preoperative and postoperative times between the two groups ± s

表4 两组患者术前术后TNF⁃α水平的变化Tab.4 Concentration changes of TNF⁃α at preoperative and postoperative times between the two groups ± s

注：与T0比较，*P＜0.05

TNF⁃α（ng/mL）例数48 52组别RIRS组mPCNL组F值P值T0T1T2T3T4T5 1.25±0.31 1.26±0.29 2.64±0.44*2.54±0.50*3.83±0.53*3.67±0.46*1.20±0.23 1.25±0.24 1.38±0.27 1.35±0.35 1.34±0.41 1.28±0.39 F时间=726.751，F交互=0.863，F组别=2.626 P时间=0.001，P交互=0.506，P组别=0.108

表5 两组患者术前术后CRP水平的变化Tab.5 Concentration changes of CRPat preoperative and postoperative times between the two groups ± s

表5 两组患者术前术后CRP水平的变化Tab.5 Concentration changes of CRPat preoperative and postoperative times between the two groups ± s

注：a★与T0比较，P＜0.05

组别RIRS组mPCNL组F值P值例数48 52 CRP（mg/L）T0T1T2T3T4T5 5.22±1.74 5.47±1.70 5.26±2.06 5.50±2.05 5.34±2.03 5.44±2.15 7.25±1.84*7.78±2.08*35.33±12.88*30.82±12.78*44.91±12.87*39.99±15.88*F时间=431.168，F交互=2.573，F组别=2.179 P时间=0.001，P交互=0.026，P组别=0.143

2.3.2 mPCNL与RIRS两组之间术前术后各炎性监测指标水平的比较术前各炎症指标水平两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；术后各时间点炎症指标水平两组间比较差异也无统计学意义（P＞0.05），见表3～6。

3 讨论

mPCNL和RIRS共同的特点就是使用的工作镜的镜体非常细小，内镜通道操作空间小，手术整个过程中要借助高压持续灌注盐水，这样才能保持清晰的手术视野，保证手术安全顺利。如果持续灌注时间过长，压力过高，就会引起肾盂内压力过高，从而导致灌注液出现反流、吸收或者外渗，就会引起发热、甚至严重感染例如尿源性脓毒血症等并发症的发生［9］。

表6 两组患者术前术后PCT水平的变化Tab.6 Concentration changes of PCTat preoperative and postoperative times between the two groups ± s

表6 两组患者术前术后PCT水平的变化Tab.6 Concentration changes of PCTat preoperative and postoperative times between the two groups ± s

注：与T0比较，*P＜0.05

PCT（ng/mL）T0例数48 52组别RIRS组mPCNL组F值P值T1T2T3T4T5 0.05±0.01 0.05±0.02 0.05±0.03 0.06±0.01 0.10±0.04*0.11±0.04*0.51±0.1*0.53±0.18*0.59±0.18*0.63±0.20*0.30±0.10*0.28±0.11*F时间=1 643.810，F交互=0.010，F组别=0.552 P时间=0.001，P交互=0.920，P组别=0.459

因手术引发的严重感染早期预警一直以来都是临床研究的热点，这有利于及早的有针对性的制定诊疗方案，可以在很大程度上改善患者的预后，降低感染的病死率［10-11］。

PCT是目前研究的比较多与感染有关的标志物。PCT不仅可以监测感染的严重程度，而且还可以指导针对性的合理使用抗生素，从而降低抗生素的过度使用［12］。PCT具备血浆或血清中检测值无差别、且常温下体内外稳定性较好、血清中半衰期长等特点，其可作为早期快速诊断感染的一个重要生物标志物［13-14］。本研究中两组的PCT都是在麻醉结束时（T1）开始升高，术后24 h（T4）达到最高，然后下降，到术后48 h仍未降到正常。术后2、12、24和48 h与术前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），说明两种手术过程中，可能在长时间、高压灌注的作用下，肾盂内压力的增高，导致机体都发生了炎症反应，这与之前文献报道的一样，PCT可以在监测感染严重程度等方面有着很好的提示效果。

CRP通常是机体在组织损伤或感染时由肝脏释放的一种急性时相蛋白。CRP作为炎症的标志物已经获得了较充分的研究。在感染存在时，CRP的血浆浓度在6 h内升高，50 h可达到高峰，峰值可为正常值的1 000倍［15］。CRP明显升高不仅仅见于脓毒血症等炎症感染，也可见于轻微感染，局部细菌感染，病毒感染，外科手术及非感染性因素，且升高幅度个体差异性较大。本研究中中通过比较术前、术后各时间点血清CRP发现：两组 CRP 在术后2 h（T2）开始升高，术后 48 h（T5）达到最高；术后12、24、48 h与术前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），说明CRP在血清中的表达反应比较缓慢、延迟，这是临床应用中需要注意的问题。

TNF⁃α主要由单核细胞和巨噬细胞产生的一种具有多生物活性的多肽细胞因子。与机体炎症反应、急性期反应、免疫反应密切相关。研究发现TNF⁃α是引起内毒素血症、MODS发生的主要介质［16］。当病原体与宿主免疫系统相互作用后，启动免疫细胞的信号转导途径活化转录因子，激发TNF⁃α、IL1、6等细胞因子，从而引起脓毒血症一系列病理生理变化［17］。本研究中通过比较两组术前、术后各时间点血清TNF⁃α水平发现：两组TNF⁃α在麻醉结束时（T1）开始升高，术后2 h（T2）达到最高，然后明显下降，术后12 h（T3）接近术前，持续到术后48 h（T5）恢复到术前水平；麻醉结束时、术后2 h与术前TNF⁃α水平比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明两种术式都刺激了机体免疫系统，产生了免疫防御，并且示TNF⁃α上升和下降都很快，对术后感染的预警和监测有一定的局限性。

IL⁃6是由淋巴细胞、单核细胞、内皮细胞及纤维母细胞等多种细胞产生的细胞因子，其有广泛的生物功能及多效性，可结合多种靶细胞，对机体细胞生长、分化以及基因表达有调节的作用。发生炎症反应时，内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞及纤维母细胞均可增加IL⁃6的产生和释放。IL⁃6作为组织损伤早期及敏感的标记物，其升高值和手术创伤及伴随的机体损害成正比，现已成为评价机体创伤炎症反应的严重程度的主要指标之一。血清IL⁃6水平变化较机体并发症发生提前12～48 h，监测患者手术前、后血清IL⁃6水平变化可对机体炎症反应程度进行评估及并发症发生的预测，因此，检测血清IL⁃6水平变化有一定临床意义［18-20］。本研究结果显示：两组IL⁃6在麻醉结束时（T1）开始升高，术后2 h（T2）达到最高，然后逐渐下降，术后48 h（T5）接近术前，但仍比术前高；T2、T3、T4与T0比较差异均有统计学意义（P＜0.05），说明患者机体在受到手术创伤刺激时，免疫应答能立即启动，释放IL⁃6入血，发挥其多种生物特性。因此，手术创伤可引起炎性因子的释放增加，抗炎性细胞因子的分泌也随之增加；与有关文献［21］报道一致，并且术后IL⁃6水平在相当一段时间内高于术前，这对临床监测感染有重要的指导意义。

另外，两组间术前各炎症指标水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），术后各时间点炎症指标水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），本研究并没有观察到哪种手术方式引起炎症因子水平的变化有显著差异。

因此，在本研究中，两种手术过程中机体都发生了应激反应，引起了炎性因子水平的变化；PCT和IL⁃6水平在术后监测的早期就升高，并且在相当一段时间内维持较高水平，对术后严重感染的预测有重要意义，TNF⁃α水平在早期就出现升高然后很快下降，不利于监测，对术后感染早期诊断有一定限制，CRP水平的变化比较迟缓，对感染早期诊断无明显意义；炎症因子监测指标的变化提示两种手术方式对机体造成的影响是没有差异的。