前列地尔对改善急性心肌梗死PCI术后无复流现象的疗效观察

郭舜奇 王文亮 罗燕华 范景如

汕头市中心医院（中山大学附属汕头医院）1急诊科，2心内科（广东汕头 515031）

急性心肌梗死（AMI）是病死率高的心血管疾病危重症，经皮冠状动脉介入（PCI）是当前救治AMI的主要治疗策略。PCI使住院的AMI患者1个月内的病死率相对于常规药物治疗时期的10%下降到了PCI术后再灌注时期的约5%［1］，也就是“时间就是心肌，时间就是生命”这句话的来源［2］，但也存在另外的问题，即时间窗内PCI术后仍出现危及生命的不良心血管事件，这便是PCI术后再灌注出现的新治疗难点，即心肌缺血仍可能进行性加重，从而出现心衰加重或恶性心律失常等危及生命的严重并发症，其中无复流现象是主要原因，它是指冠状动脉血流突发中止、血管闭塞后通过PCI再次开通，心肌组织仍未得到有效的灌注［3］，冠脉造影结果表现为开通后冠脉中前向血流显著减慢，此时已不存在明显的狭窄残余、冠脉痉挛或夹层、或血管内血栓形成［4］。此时心肌未得到实质上的灌注，此类患者预后极差，是再灌注治疗的难点之一，因此，心脏微循环的灌注得到完全的恢复是PCI术后治疗是否成功的最终评判标准，目前治疗方法有：介入性清除微血栓、血管扩张剂、钙离子阻滞剂及相关抗血小板药物，这些都是AMI患者PCI术后无复流治疗的国内外研究的热点之一。国内外早有硝酸甘油冠脉内应用的研究，也取得了积极的效果，冠脉内前列地尔的应用研究一样有乐观的结果。本文旨在研究在出现慢血流及无再流现象的冠状动脉内联合给予前列地尔及硝酸甘油对TIMI血流、心肌灌注、左心结构和功能的影响以及与两药各自单用的比较，为如何提高AMI患者PCI术后无再流或慢血流的救治效果进行一些探索。

1 资料与方法

1.1 一般资料2011年12月至2016年12月我院共收治的836例急性冠脉综合征经皮冠脉支架植入术（PCI）患者，其中术中出现慢血流及无再流现象患者共65例，选择随机数字表法，随机分为两组：硝酸甘油组30例，单独应用硝酸甘油；前列地尔组35例，冠脉内联合应用硝酸甘油和前列地尔。硝酸甘油组：男19例，女11例，年龄41～79岁，平均（57.6± 7.2）岁；前列地尔组：男23例，女12例，年龄42～76岁，平均（57.1±6.2）岁；两组患者在年龄、性别、TIMI血流分级等一般项目方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法介入治疗方法：采用数字减影血管造影系统，穿刺股动脉或桡动脉，按标准Jud⁃kins法行冠状动脉造影（CAG）检查，并以计算机辅助冠状动脉造影定量分析（QCA）对IRA进行评定，以腔径≥75%作为支架置入的标准。对于冠脉开通后仍存在管腔内慢血流或无复流（TIMI＜3级）的患者，向该官腔内以“弹丸”式注射给予硝酸甘油200μg，确认无再流现象为非冠状动脉痉挛因素所致，再由2位有经验的副主任以上的介入医师仔细评估，除外由于夹层、撕裂、栓塞或其他PCI机械损伤所致的慢血流或无再流。前列地尔组应用前列地尔10μg（商品名：凯时，生产厂家：北京泰德制药股份有限公司，批准文号：国药准字H10980024），原液稀释至10 mL后通过指引导管于冠脉内给药，2 min注射完毕，全注射完毕后，记时开始。

术后还需继续每日应用1次前列地尔10μg静注1周。休息、吸氧、调脂、扩冠、双联抗血小板等常规治疗在两组患者均被采用。

残余狭窄≤10%，梗死责任血管远端TIMI血流3级为PCI手术成功评判标准。同时无撕裂、夹层、栓塞、急性支架腔内血栓形成等急性PCI机械并发症的发生。

1.3 观察和评价指标

1.3.1 冠状动脉血流TIMI分级TIMI血流0级：无血流灌注，闭塞血管远端无前向血流；TIMI血流1级：造影剂部分通过闭塞管腔，但不能充盈远端血管；TIMI血流2级：造影剂可完全充盈冠状动脉远端，但造影剂充盈及清除的速度较正常冠状动脉延缓；TIMI血3级：造影剂可迅速、完全地充盈远端血管同时快速清除，即正常冠脉血流。

1.3.2 心肌坏死实验室指标急诊PCI术后2、12及24 h测定两组患者血清肌酸激酶同工酶（CK⁃MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）水平。

1.3.3 术后心电图ST段回落幅度及回落指数（STR）［5］分别于术后1、2、12、24 h描记18导联心电图，ST段抬高值从J点（QRS波与ST段的交接点）后20 ms为基点水平开始测量。选择术前病变区域单一导联ST段抬高最显著导联为测量目标，心电图ST段回落指数以百分比（%）表示，STR（%）=（术前ST段抬高数值-术后ST段抬高数值）/术前ST段抬高值×100%。STR≥70%为ST段完全回落，STR 30%～70%为ST段部分回落，STR＜30%为无ST段回落。将PCI术后2 h STR≥70%定义为心肌有效灌注。

1.3.4 彩色多普勒超声心动图测定左心结构和功能术后1周及6个月后再复查心脏彩超，测定并记录下患者的左心室射血分数（LVEF）、左室收缩末期容积（LVESV）及左室舒张末期容积（LVEDV）。

1.4 统计学方法采用统计学软件SPSS 18.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组内和组间比较采用t检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术前术后TIMI血流情况比较前列地尔组术后梗死血管TIMI分级为3级的发生率高于硝酸甘油组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者术前及术后梗死血管血流TIMI分级情况Tab.1 The TIMIclassification of the blood flow in the infarcted vascular before and after the operation in 2 groups 例

2.2 心肌坏死实验室指标前列地尔组急诊PCI术后2、12及24 h血清CK⁃MB、CK及LDH水平均低于硝酸甘油组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者PCI术后不同时点血清CK、CK⁃MB及LDH水平比较Tab.2 Comparison of Serum CK，CK⁃MB，LDH levels at different time in two groups of patients after PCI x ± s，U/L

2.3 24 h内不同时间点相对基线的ST段回落幅度及回落指数以再灌注治疗后各时间点ST段抬高幅度减去基线ST段抬高幅度，结果表明，前列地尔组ST段回落幅度及回落指数在各个时间段均显著优于硝酸甘油组，在12 h、24 h时间点心肌灌注得到明显改善，前列地尔组疗效更优，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 24 h内不同时间点相对基线的ST段回落幅度及回落指数Tab.3 The ST interval drop and fall index at different time points relative to the baseline within 24 h in ECG

2.4 联用硝酸甘油及前列地尔后对患者心功能的影响两组术后6个月与术后1周相比心功能改善，LVEF明显增加（P＜0.001），而LVESV、LVEDV减少（P＜0.05）；另个6个月时前列地尔组与硝酸甘油组和心功能相比较，前者的LVEF较高，LVEDV较低，差异具有统计学意义（P＜0.05），可见前列地尔对心功能改善较明显。见表4。

表4 冠脉内联合应用前列地尔和硝酸甘油后对患者心功能的影响Tab.4 Effect of Intracoronary combination of alprostadil and nitroglycerin on cardiac function in patients ± s

表4 冠脉内联合应用前列地尔和硝酸甘油后对患者心功能的影响Tab.4 Effect of Intracoronary combination of alprostadil and nitroglycerin on cardiac function in patients ± s

组别LVEF（%）LVEDV（mL）LVESV（mL）硝酸甘油组前列地尔组P值7 d 42.5±4.6 43.8±5.2 0.370 0 6个月52.7±5.6 55.4±5.2 0.024 0治疗前后z值0.000 1 0.000 1 7 d 155±23 146±21 0.310 0 6个月146±18 135±16 0.032 0治疗前后P值0.047 0 0.029 0 7 d 84±17 82±14 0.192 0 6个月68±14 62±11 0.109 0治疗前后P值0.000 6 0.000 1

3 讨论

急性心梗治疗的关键在于时间窗内快速地开通责任病灶血管，使心肌得到最快速的血流再灌注，时间即是心肌，最大可能缩小梗死范围，从而改善预后。近年来PCI日益广泛地应用于AMI的治疗，是重建心肌血运的一种直接有效的手段，PCI普遍应用后仍有约1/3的患者即使解除了心外膜血管阻塞，其心肌血流的再灌注状态并未恢复，即心脏血管的微循环仍存在障碍，称为“慢血流或无复流现象”，这种现象的直接结果为缺血/再灌注（I/R）损伤［6］，即冠动阻塞开通后，心肌损伤及代谢功能障碍仍在进行性加重，慢血流或无复流患者的死亡率约是血流正常患者的10倍，因此，采取有效的治疗手段防治PCI术后无复流或慢血流现象、预防心肌I/R损伤，对改善此类患者的预后具有非常重要的意义，是目前对AMI治疗所面临的重要课题。

在临床研究中，慢血流或无复流的机制并未得到完全的阐释，多个研究提示与血管内皮的损伤、微循环的痉挛及广泛血管内的炎症反应、血小板被过度激活相关［7］，因此，目前技术水平的非药物治疗手段均无效，其关键是在维持血压及心率稳定下快速恢复微循环的血流，前者包括应用血管活性的升压药物及主动脉内球囊反搏、临时起搏等，后者治疗主要可选血管扩张剂（如硝普钠或腺苷）、抗血小板药物（如新近的替格瑞洛）［8］或钙离子阻滞剂（如维拉帕米或地尔硫卓）；另有首个应用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂（尼可地尔）在新近研中提示可改善AMI患者PCI术后的心功能及短期预后［9］。

本研究结果显示，急诊PCI术后2、12及24 h，前列地尔组患者血清CK⁃MB、CK、LDH水平持续下降，与硝酸甘油组相比，差异具有统计学意义，提示术中使用前列地尔联合硝酸甘油有助于减少心肌坏死面积、减轻心肌再灌注损伤；两组患者的再灌注1 h内ST段均明显回降，前列地尔药组优于单用硝酸甘油组，最大ST段回降时间明显短于单用硝酸甘油组，提示联合用药组改善无复流效果更好，ST段的快速回降不仅反映责任冠脉得到开通，且对应心肌组织再灌注得到有效恢复；至于心功能方面，治疗后6个月，前列地尔组的心功能较硝酸甘油组有明显的改善，左室射血分数增加，左室舒张末期及收缩末期容积较术后1周时明显减少，而且术后6个月时，前列地尔药组左室射血分数、左室舒张末期容积明显优于冠脉内单用硝酸甘油组，两组住院期间及术后6个月均无靶血管再次血运重建、心绞痛、再次心梗或死亡的终点事件的发生。

心肌发生急性缺血后治疗后再灌注过程中，会发生白介素6及肿瘤坏死因子等炎症介子的分泌增加，从而使白细胞和内皮细胞合成更多的黏附因子，这最终改变了血管通透性，介导了炎症反应，是无再流和慢血流的可能机制［1］，前列腺素E1是内源性的抗栓因子，与血小板膜上的受体结合后，腺苷酸环化酶被激活，血小板内c⁃AMP浓度上升，血小板内游离钙减少，进而阻止血小板聚集反应［10］，最终作用结果为抑制血小板聚集，从而防止微循环中的血小板微血栓的不断形成。前列腺素E1还可以减轻细胞过氧化损伤［11］，减轻微循环中的白细胞及炎性因子聚集，抑制内皮细胞假性血友病因子、凝血酶、纤溶酶原激活抑制因子以及内皮素和血管紧张素等的过度表达，防止微血管痉挛收缩、内皮细胞损伤，因而有助于防治无复流现象。

本研究中的前列地尔是前列腺素E1的脂微球制剂，前列腺素E是人体本身产生的血管活性药物，具有解除血管痉挛及扩张血管，从而改善微循环的药理学作用，已广泛应用于临床各种微循环病变的治疗。特别是经脂微球包裹的前列地尔，具有了靶向作用于病变血管的生物学特性，避免了传统剂型经过肺循环灭活及因血管扩张而造成的全身血压下降等不良反应，临床应用更安全。国内有研究显示前列地尔能抑制整合素或多种细胞间粘附因子，从而减轻炎症反应，减少微血栓的形成和无再流面积，另外起到保护血管内皮细胞的作用，这些药理学作用均与目前临床研究所提示的慢血流或无复流的发生机制相对应［1］。2013年美国ACC/AHA对ST段抬高型AMI诊治指南中直接建议PCI术中冠脉内应用前列地尔，从而改善AMI患者PCI术后的预后，另有新近的临床研究显示前列地尔能降低AMI患者溶栓后再灌注时室早和室速的发生率，从而改善左心室收缩功能［12］。本研究与之有一致性的结果。最终目标都是提高患者的生存率。

综上所述，前列地尔是临床常见的改善循环药物，在PCI术中无复流的治疗中已较常用，且获得明显的效果；硝酸甘油为经典的治疗冠脉痉挛血管扩张药物，能松弛血管平滑肌，扩张血管，本研究结果显示，冠脉介入治疗后无复流患者冠脉内联合应用前列地尔和硝酸甘油可明显改善缺血心肌的微循环，逆转无复流，增加冠脉血流量，改善心肌代谢，防止心肌缺血和再灌注损伤，抑制左室重构、减少室壁瘤形成、心脏破裂的危险、改善心功能，本研究将两种药物分别进行单用与联用进行了对照分析，得出联用相对于单用来说，具有安全性，MACE风险低，更能明显改善无复流现象，可临床中推广使用。