重组人生长激素联合亮丙瑞林对女童中枢性性早熟的干预效果评价

狄云霏

性早熟是指男童于9岁前、女童于8岁前，内外生殖器在无显著器质性病变的情况下出现发育及第二性征的疾病。根据临床表现及发病机制，性早熟分为外周性性早熟和中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）［1，2］。 CPP 可导致患儿骨骼生长短期加速及骨龄超前，从而导致患儿的最终身高受到严重影响，同时患儿的心理也因第二性征的发育产生不良影响［3，4］。目前对不同年龄段的CPP患儿进行相应干预治疗，但关于停止用药后实际剩余生长能力与停药时估测的剩余生长能力一致性如何问题目前文献报道较少。该研究通过选取所在医院儿科2015年1月—2018年1月收治的69例CPP女童作为研究对象，采用重组人生长激素联合亮丙瑞林治疗5.2～10.0岁女童中枢性性早熟，报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 笔者所在医院儿科2015年1月—2018年1月收治的69例CPP女童，年龄5.2～10.0岁。参考首次治疗的年龄分为两组：≤7岁患儿设为低年龄组（A 组，n=34），平均年龄（5.7±0.5）岁；＞7 岁的患儿为高年龄组（B 组，n=35），平均年龄（7.6±0.7）岁。该研究通过了医学伦理委员会的批准，患儿家属均对研究目的和方法知情同意，自愿参与研究并主动签署了知情同意书。

1.2 入选及排除标准 入选标准：（1）第二性征出现于 8岁前；（2）患儿骨龄提前≥1年；（3）两组患儿CPP 诊断参考《性早熟诊疗指南（试行）》的标准［5］；（4）生长异常加速，且出现＞7 cm的年生长速率。

排除标准：（1）MRI检查显示鞍区发生器质性病变；（2）患儿有家族矮小史；（3）患儿伴有甲状腺功能异常或生长激素缺乏；（4）患儿不能耐受试验药物；（5）患儿合并其他严重疾病或肝肾功能异常。

1.3 方法 两组患儿均以首剂量100μg/kg皮下注射亮丙瑞林 （注册证号：H20110290，由Ferring Interna－tional Center SA公司提供），每4 W注射1次且剂量不超过3.75 mg/次。患儿定期检查体重身高，GnRH激发试验每12 W复查1次，根据患儿检查结果、骨龄、性激素水平及第二性征的即时变化对亮丙瑞林剂量进行相应调整。所有患儿均于亮丙瑞林治疗6个月后复查卵巢及子宫。亮丙瑞林干预半年后在预测成年期身高无法达到其靶身高的患儿中联合给予重组人生长激素（商品名：赛增，国药准字S20000001，由金赛药业有限责任公司提供）进行治疗，1次/d，睡前经过皮下注射，剂量为0.12～0.20 U/kg·d。两组患儿的总疗程均＞1年。

1.4 停药指征及评价方法 用药期间患儿每月进行1次随访，治疗停止后随访延长至半年1次。随访项目有生长停止时的骨龄、性腺发育程度、骨龄、初潮发生时间、体重、第二性征、身高、性激素水平（E2、LH及FSH）及月经情况。至身高停止增长结束随访，此时即为实际终身高。

停药指征：亮丙瑞林治疗在患儿存在以下任何一条即可停止：（1）实际年龄同骨龄相比低于1年；（2）治疗后身高与遗传靶身高接近；（3）骨龄检测显示 11～12岁。

评价标准：通过G－P图谱法对骨龄进行评判；采用Bayley－Pinneau法对成人终身高进行预测；推算遗传靶身高（TH）公式：（父母身高总和－13 cm）/2。所有患儿的资料及指标评价均由两位以上的临床医师分别于同一时间读取或评价。参照2005年九省市城区儿童资料进行身高标准差分值的计算。预测（或实际）剩余生长能力为预测（或实际）终身高与停止治疗时身高的差值。

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件对表中数据进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料用s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 药物治疗前两组患者一般资料对比 研究结果显示治疗前A、B两组患儿在骨龄、治疗起始年龄、骨龄与生活年龄比值、治疗前预测最终身高均有统计学差异（P＜0.05）。遗传靶身高在治疗前A、B两组患儿中差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 药物治疗前两组患者一般资料对比

2.2 停止亮丙瑞林治疗后两组患儿相关指标对比试验中A、B组分别有17、18例患者最终接受了重组人生长激素联合治疗，不同患儿随访5～15次，于亮丙瑞林治疗停止后随访时长平均为（14.8±11.1）个月。停止亮丙瑞林治疗后两组患儿相关指标对比结果显示治疗停止骨龄、治疗停止年龄、治疗停止预测成年身高及实际剩余生长能力均差异显著 （P＜0.05）。 见表 2。

2.3 停止亮丙瑞林治疗后两组患儿性激素指标对比 停止亮丙瑞林治疗后A组患儿与B组相比，血清 E2、LH 及 FSH 显著降低（P＜0.05）。 见表 3。

表2 停止亮丙瑞林治疗后两组患儿相关指标对比

表3 停止亮丙瑞林治疗后两组患儿性激素指标对比

3 讨论

CPP对患儿的身心发育及健康的影响显著，极易引起患儿出现心理障碍［6］，目前学术界一致认为亮丙瑞林是安全有效的治疗 CPP药物［7，8］。 其通过干预性腺对性激素的分泌功能，使雌二醇在体内的水平恢复到青春发育期前的标准，从而使CPP患儿的骨龄增长被有效抑制，并避免过早出现月经，延缓乳房发育，最终改善CPP患儿的终身高［9］。临床显示七成以上的CPP患儿通过促性腺激素释放激素类似物治疗后成年期最终身高与未治疗患儿成年期身高或治疗前预估身高明显提高，大部分患儿基本达到了其靶身高［10］。

多种因素均可影响亮丙瑞林的疗效，例如开始治疗时的骨龄、治疗疗程、治疗前的基础身高及停药时机［11］。该研究结合我国CPP患儿首诊接受干预治疗的年龄大部分＞6岁，故将7岁选为患者分组年龄点，以分析亮丙瑞林治疗对不同年龄CPP患儿剩余生长能力的作用效果。该研究结果显示高年龄组患儿治疗后的实际终身高明显低于低年龄组，治疗开始的年龄不同，骨龄及预测最终成年身高差异显著，高年龄组骨龄较高影响其身高的增长，骨龄越低生长潜能越大。两组患者的剩余生长能力在进行亮丙瑞林治疗后差异显著，且高年龄组的实际终身高显著低于低年龄组，这表明两组患儿在治疗结束后年龄分层较低的CPP患儿较年龄分层较高组停药后剩余生长能力强，该结果与文献报道相似。对CPP患儿应及早发现、及早干预，以获得最佳疗效。同时血清E2、LH及FSH水平在治疗结束后年龄分层较低的CPP患儿显著降低，表明年龄分层较低的CPP患儿较年龄分层较高组停药后的性激素水平显著改善。

该试验中A、B组分别有17、18例患者最终接受了重组人生长激素联合治疗，相较于联合用药前患儿的生长速度明显增加，且能使CPP患儿最终成年身高显著改善。这可能与合理使用重组人生长激素后患儿的生长速率得到显著提高，同时对骨龄成熟无明显促进，通过维持生长/成熟的正平衡，以发挥提高成年身高的作用。

综上，CPP患儿通过亮丙瑞林治疗可改善其成年身高，应及早进行治疗，且须对患儿骨龄进展及生长速度严格监测，合理调整剂量及联合使用重组人生长激素，以保证实际终身高得到尽可能的改善。