恶性血液肿瘤患者侵袭性真菌感染防治进展

左微 肖青

(重庆医科大学附属第一医院血液内科，重庆 400016)

恶性肿瘤患者具有多种并发侵袭性真菌感染的高危因素，并且由于移植技术的广泛开展、高强度的化疗方案运用、检测技术的提高等因素，侵袭性真菌感染的检出率逐年升高。Hahn-Ast等回顾性调查结果显示：1995～2006年592位白血病患者侵袭性真菌感染的发病率为23.5%，相关死亡率高达56.9%[1]。2015年国内Sun Yuqian等[2]调查显示血液肿瘤患者中侵袭性真菌感染的发病率为8.3%，经治疗后死亡率为11.7%。近年来尽管新的抗真菌药物不断出现和抗真菌预防治疗运用，侵袭性真菌感染的发生率较前有下降，但相关死亡率仍较高。本文就近年来对恶性血液病患者合并侵袭性真菌感染的预防、治疗及存在的问题的研究作综述。

1 预 防

侵袭性真菌感染早期诊断较为困难，治疗周期长、费用高，因此预防性抗真菌治疗在临床上非常必要。侵袭性真菌感染的预防治疗包括:初级预防 (Primary antifungal prophylaxis，PAP)和二级预防 (Secondary antifungal prophylaxis，SAP)。前者指的是具有侵袭性真菌感染 (Invasive fungal infection，IFI)高危因素的患者，出现感染症状前预先应用抗真菌药物预防IFI的发生；后者指的是对既往具有确诊或临床诊断侵袭性真菌病 (Invasive fungal disease，IFD)病史的患者，在IFD达到完全或部分缓解后再次接受化疗或造血干细胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)治疗时，给予能够覆盖原来真菌的或者广谱的抗真菌药物[3]。国内外的临床研究证实预防性抗真菌不但可以减低血液肿瘤患者真菌感染的发生率及死亡率，还可以缩短患者住院时间及费用[4-8]。目前多数指南推荐真菌感染的高风险的血液病患者使用预防性抗真菌药物，然而在运用过程中存在诸多问题,例如：预防性抗真菌的对象、如何选择抗真菌药物、预防治疗疗程等。

1.1 预防治疗的对象

国内外指南指出需要初级预防性抗真菌的对象多为异基因造血干细胞移植 (Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)患者、急性白血病，特别是MDS/AML (骨髓增生异常综合征相关性急性髓系白血病)初次诱导或挽救化疗的患者、预计中性粒细胞缺乏时间超过10 d的患者[3,9]。但对于具有多种真菌感染高危因素的其他血液病患者是否使用预防性抗真菌治疗却没有统一的认识。评估感染真菌的风险成为决定运用抗真菌治疗的关键，也成为近年来预防性抗真菌的研究热点。澳洲墨尔本公立癌症中心牵头总结归纳了2007～2014年血液肿瘤及移植患者预防性抗真菌经验并制定指南，将真菌感染的各种因素进行危险度分层，分为高危、低危、极低危，并针对不同危险分层的患者采取不同预防治疗方案及等级推荐[10](见表1)。Pagano等[11]讨论并归纳总结了重型再生障碍性贫血 (SAA)、慢性淋巴细胞增殖性疾病、骨髓增殖性肿瘤等多种血液病 (除外AML、MDS、异体造血干细胞移植)可能感染真菌的高危因素并同样进行危险度分层。Takaoka等[12]对挽救性化疗的淋巴瘤患者创新地运用积分形式，分析相关临床数据后得出分数超过3分为高危患者。这些研究为实现个体化治疗提供了明确的方向，同时也减少了过度医疗的风险。值得提醒的是，不同治疗方案及不同疾病状态危险分层有所不同，需临床医生根据具体情况进行动态评估。

既往感染了真菌的患者需要强化化疗及免疫抑制治疗时推荐二级预防，预防药物应该覆盖既往感染的病原菌的广谱抗真菌药物，或者既往治疗有效的抗真菌药物，但亦有增加定植及产生耐药菌的可能。

1.2 预防性抗真菌治疗的药物

初级预防抗真菌药物的选择原则是广谱抗真菌、疗效明确、副作用少。具体药物的选择，没有统一标准，需要结合患者本身经济能力及各器官功能的情况、药物间作用来综合评估。2016年NCCN肿瘤患者预防性抗微生物指南中提出ALL合并中粒细胞缺乏者推荐使用氟康唑、米卡芬净、两性霉素B相关产品；AML、MDS、异基因移植的粒细胞缺乏患者推荐还包括泊沙康唑、伏立康唑；移植物抗宿主反应 (Graft-versus-host disease, GvHD)患者推荐棘球白素类，但不推荐使用氟康唑[13]。德国血液肿瘤感染疾病工作组推荐泊沙康唑用于AML/MDS诱导缓解化疗及合并有GvHD的异基因移植患者的IFD预防；伏立康唑、米卡芬净、氟康唑和泊沙康唑均作为B级推荐用于异基因移植患者植入前[9]。两性霉素B因其严重的肝肾功损坏和顽固性低钾等副作用，而被谨慎对待。

泊沙康唑作为美国药监局推荐使用的预防性抗真菌药物，具有更高的安全性和有效性，在临床运用较多[14]。Tormo等[15]进行的一项回顾性单中心临床研究显示在AML、MDS患者强化化疗中，应用泊沙康唑进行IFI的初级预防，疗效优于伊曲康唑。泊沙康唑目前国内仅有口服制剂，对于无法接受肠内营养的患者，或者有严重消化道副反应或者因药物间的相互作用可更换为棘白菌素类静脉用药。米卡芬净于2005年被美国FDA批准用于HSCT患者系统性真菌感染的预防用药，是一种棘白菌素类抗真菌药，对念珠菌和曲霉均有抗菌效应。氟康唑在抗曲霉及非白念珠菌效果较差，移植后期不推荐其预防性抗真菌；另外氟康唑耐药菌逐渐增多，且抗菌谱较窄，往往作为降阶梯运用。

1.3 预防性抗真菌的疗程

AML/MDS患者出现粒细胞缺乏症并预计超过10 d时，应尽早预防性使用抗真菌药物。异基因造血干细胞移植的患者，移植早期及移植晚期均可选择合适的抗真菌药物。2010年，美国移植相关感染监测网络公布的数据提示念珠菌及曲霉感染发生的中位时间分别为allo-HSCT后61 d及99 d[16]。造血干细胞移植的早期，念珠菌的感染率高；移植后3个月，曲霉较念珠菌感染率高[17]。没有GVHD的异体移植受者也应持续进行抗真菌预防直到移植后第75天，除非出现严重的毒副作用 (Ⅱ级证据，B级推荐)[10]。而德国AGIHO预防性抗真菌指南认为GVHD患者预防性抗真菌药物应持续使用到移植后16周或直到皮质类固醇剂量小于10 m/d强的松龙当量[12]。也有指南[3,23]推荐HSCT治疗患者一般至少覆盖移植后90～100 d，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制药物治疗的患者则疗程应延长至GVHD临床症状控制，免疫抑制剂基本减停为止。对于白血病诱导缓解及巩固化疗阶段预防性抗真菌药物的停药时间，NCCN指南中提出粒细胞缺乏 (ANC<0.5×109/L)状态改善时停止继续使用抗真菌药物[16]。

表1 危险分层及预防措施推荐[10]

2 治 疗

2.1 经验治疗及诊断驱动治疗

经验性抗真菌治疗指的是：具有IFD高危因素的患者，使用广谱抗生素3～7 d仍持续或者反复发热，给予经验性抗真菌治疗；然而2012年的意大利专家组推荐：反复发热3～4 d开始经验性治疗，可以更显著的改善预后[18]。Qi Deng等[19]1项893例患者的回顾性单中心研究指出对于抗病毒、抗细菌治疗后无效的血液肿瘤患者是可以从经验性抗真菌中获益的，尤其是高度怀疑IFD的患者。疑似IFD但是达不到诊断标准的血液病患者采取诊断驱动治疗，可在一定程度上降低经验性治疗的盲目和过度医疗的嫌疑，对粒细胞缺乏时间<10 d的患者更为安全；对粒细胞缺乏持续时间较长，特别是急性白血病诱导治疗阶段具有IFD高风险的患者，经验治疗效果更好[19-20]。

早期合适的抗真菌药物使用可以降低死亡风险[22]。但由于缺乏大数据的随机对照研究，国外权威指南对于经验性及诊断驱动治疗的意见不一，可选择的药物亦无明确推荐等级[9,13,23]，需要临床医生根据当地的流行病学、血液患者不同治疗时期不同真菌感染的概率来综合评估。中国侵袭性真菌感染工作组对于经验性及诊断驱动抗真菌推荐的药物基本一致[3]。意大利血液抗真菌专家共识提出：通过临床表现及检查结果来倾向性选择诊断驱动治疗的抗真菌药物：有肺部侵润或者鼻窦/鼻炎达不到EORTC-MSG (欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组)诊断标准但GM试验 (半乳甘露聚糖试验)阳性应警惕曲霉，可以选择伏立康唑或者脂质体两性霉素B，并继续寻找确诊依据；胃肠黏膜损伤且粒细胞缺乏患者应该考虑念珠菌感染，可以选择静脉使用氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B；中枢神经系统症状但无阳性生化检查结果情况下可以选择脂质体两性霉素B，同时可以覆盖接合菌[18]。患者高危因素解除、症状稳定、复查各项指标好转、免疫抑制状态改善是停用抗真菌药物的信号[3]。

对于已经预防性唑类抗真菌治疗的患者，出现血清或支气管肺泡灌洗液的GM试验阳性，需要选择换用不同类型的抗真菌药物，怀疑曲霉可选择脂质体两性霉素B；怀疑念珠菌感染，选择棘白菌素类更合适，例如卡泊芬净、米卡芬净等[3,18]。

2.2 目标治疗

达到临床诊断或者确诊的侵袭性真菌感染的患者应尽早开始目标治疗，我国侵袭性真菌感染的病原体主要是念珠菌、曲霉两大类，需要临床医生根据不同的病原菌、具体情况，选择合适的抗真菌药物。

侵袭性念珠菌病：棘白菌素类对真菌生物被膜有很好的抑制作用，棘白菌素类较非棘白菌素类药物在治疗侵袭性念珠菌病或者念珠菌血症的效果更好[26]。2017欧洲指南ECIL6更新了棘白菌素类及早期清除血管导管在侵袭性念珠菌病目标治疗的推荐等级，对于血液病患者侵袭性念珠菌病首选两性霉素B、棘白菌素类 (AⅡ)，其中卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净三类棘白菌素的推荐等级无差别。伏立康唑、氟康唑则推荐于感染不重，且既往未使用过唑类药物的患者。美国IDSA指南显示两性霉素B因其毒副作用，被推荐为次选方案[28]。对于一些特殊部位的念珠菌感染，药物推荐等级有差别，中枢神经系统念珠菌感染推荐两性霉素B或联合氟胞嘧啶为初治方案，治疗有效可予以氟康唑降阶治疗[28]。菌种鉴定和药敏检测是很有必要的，不同种类的念珠菌在治疗及管理上是存在差别的。热带念珠菌常与深部组织念珠菌感染有关，进展为慢性播散性念珠菌病可能性较大，需要在治疗过程中密切监测相关指标[18]。近平滑念珠菌血症，选择氟康唑 (AⅢ)更为合适[23]。对于停药时间，指南提出念珠菌血症至少应在第1次血培养阴性、念珠菌的体征和症状消退14 d后。中枢神经系统念珠菌病治疗应持续至临床症状、体征和影像学异常完全恢复后至少4周[28]。

侵袭性曲霉病：伏立康唑无疑是曲霉感染的一线治疗药物[3,23-24,29]。两性霉素B也有很好的反应率，因为其副作用较多，成为BⅠ推荐[23]。两性霉素B、两性霉素脂质体复合物、卡泊芬净、泊沙康唑、伏立康唑均被推荐运用于曲霉感染的挽救性治疗 (BⅡ)，并推荐联合治疗 (BⅡ)。中枢性曲霉感染推荐手术切除病灶联合抗真菌药物治疗，包括的药物为伏立康唑 (AⅡ)、两性霉素B (BⅢ)。对于伏立康唑或者泊沙康唑预防期间出现曲霉感染的患者，除了需要考虑血浆药物浓度不足的情况，建议换用另一类型抗菌药物例如棘白菌素类药物。一般来说，抗曲霉治疗应在中性粒细胞减少期间继续并直到IA的表现完全解决或减少到残留瘢痕，目标疗程为6～12周[3,29]。

2.3 其他治疗

联合治疗 联合治疗从理论角度分析可以达到药效互补、减少耐药、更快达到治疗效果的目的，但在真菌治疗中的疗效尚未得到证实。除非某些特殊菌感染或者抢救治疗时，可进行尝试性联合治疗。接受唑类预防抗真菌治疗无效的患者怀疑有丝状真菌感染的需要考虑卡泊芬净联合脂质体两性霉素B[25]；侵袭性曲霉病挽救性治疗时可考虑唑类联合棘白菌素类治疗[29]。欧洲ECIL6中曲霉的挽救性治疗推荐联合治疗 (BⅡ)，具体药物选择无明确推荐。

集落刺激因子 血液病患者的真菌感染发生率与粒细胞缺乏的持续时间密切相关，缩短粒细胞缺乏的时间可以改善宿主的高危状态，降低感染风险。粒细胞集落刺激因子 (Granulocyte colony stimulating factor G-CSF)的运用无论是预防还是治疗真菌感染，均有其作用[27]。王椿教授牵头的临床研究显示在移植后粒细胞缺乏期应用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor GM-CSF)与G-CSF相比，前者可以降低移植后100 d移植相关死亡率、100 d累积死亡率和600 d的IFD相关死亡率[30]。通过改善宿主高危状态，从而有助于防治造血干细胞移植受者的真菌感染，降低感染相关病死率。

3 目前存在的问题

侵袭性真菌感染的防治正逐步完善，而实际临床中仍存在较多问题。明确的预防性抗真菌应用指征、药物选择及临床管理，仍然没有统一的认识；同时预防性治疗仍出现突破性真菌感染应如何进一步治疗，造血干细胞移植的患者多种药物之间的相互作用应如何避免，评估疗效后如何调整药物，治疗疗程及药物耐药机制等一系列问题仍亟待更深一步的研究。