Ⅲ期老年胸段食管癌术后放疗与同步放化疗临床疗效对比研究*

王 军，魏 洁△，江海峰，项 飞，杜兴龙，吕星旺，包宗玲，丁仁平

1.安徽医科大学滁州临床学院(安徽省滁州市第一人民医院)放疗科(滁州 239000),2.安徽医科大学滁州临床学院(安徽省滁州市第一人民医院)心胸外科(滁州 239000)

主题词 食管肿瘤 放射疗法 化学疗法，辅助 生活质量 老年人

食管癌是临床常见的恶性肿瘤，但局部晚期食管癌单纯手术及单纯放射治疗的5年生存率仍较低，失败主要原因是局部复发和转移，故常采取综合治疗原则[1-2]。本研究根据治疗方式的不同，分为食管癌术后放疗组及同步放化疗组，对67例患者进行回顾性分析，观察患者治疗中不良反应、评价治疗后的生活质量及统计患者生存时间，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 收集组织病理学证实的食管鳞状细胞癌67例；年龄≥65岁；KPS评分≥70分；根据初诊前食管吞钡、内镜下病理、胸腹部CT等，确定临床分期Ⅲ期(AJCC/UICC第6版)；心脏、骨髓及肝肾功能良好，无治疗相关禁忌证。本研究经医院伦理委员会审批通过，患者签署治疗知情同意书。

67例中，33例为食管癌根治切除+术后放疗，34例为同步放化疗。术后放疗组男性20例，女性13例，≤70岁18例、>70岁15例、中位年龄69岁；胸上段9例、胸中段15例、胸下段9例；同步放化疗组男性22例，女性12例，≤70岁15例、>70岁19例；中位年龄72岁，胸上段9例、胸中段18例、胸下段7例。两组患者一般资料比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

同步放化疗组：TP组16例：紫杉醇135 mg/m2，静滴，第1天；顺铂 25 mg/m2，第1～3天，21d为1个周期。PF组18例：顺铂25 mg/m2，静滴，第1～3天；5-FU 500 mg/m2，第1～5天，28 d为1个周期[3]。

2 放疗计划设计 患者取仰卧位，双手臂上举交叉抱肘，采用热塑体膜固定，在体膜上做标记点，然后行CT模拟定位机扫描，层厚为5 mm，扫描范围由环状软骨水平至肝脏右叶下缘水平，扫描图像上传至XIO 4.60计划系统。

术后放疗组CTV包括瘤床+相应淋巴结引流区，胸上段的上界为环甲膜，下界为隆突下2～3 cm；胸中段的上界为胸1椎体上缘，下界为瘤床下2～3 cm；胸下段上界为胸1椎体或胸廓入口，下界为胃左区。将CTV三维外放0.5 cm形成PTV。采用三维适形调强放疗，处方剂量定义为95%PTV所接受的剂量，PTV 46～54Gy(中位数50.0Gy)，分23～28次。

同步放疗组GTV为食管原发灶，CT图像确定食管病变的标准为食管壁厚度≥5.0 mm或不含气食管直径≥10 mm，参考食管吞钡造影和食管镜，勾画食管癌GTV-T，CTV-T为GTV-T前后左右均匀外扩0.5 cm，上下两端外扩3.0 cm，外放后根据解剖屏障进行调整，PTV-T为CTV-T均匀外扩0.5 cm。勾画GTV-N标准，单个肿大淋巴结短径≥1.0 cm，同一部位多个淋巴结肿大短径≥0.5 cm，特殊部位如食管旁、气管食管沟、心膈角淋巴结为短径≥0.5 cm，GTV-N均匀外扩0.5 cm为CTV-N，CTV-N均匀外扩0.5 cm为PTV-N。处方剂量定义为95%PTV所接受的剂量，PTV56～64Gy(中位数60.0Gy)，分28～32次。勾画重要危及器官，双肺V20⑧≤28%，脊髓Dmax≤45Gy，心脏V30≤40%，胸腔胃V40﹤50%。

3 观察指标 治疗期间急性不良反应根据RTOG标准及CTCAE 4.0标准，包括放射性食管炎、放射性肺炎、血液毒性、消化道毒性反应等。

同步放化疗组，治疗结束后1个月内行胸部CT结合食管吞钡评价近期疗效。采用实体肿瘤评价标准(RECIST 1.1)，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，以CR+PR计算客观缓解率ORR。

患者治疗结束后6个月进行随访，采用食管癌术后生活质量量表(QLQ-OES18)及欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)制定的生活质量量表(QLQ-C30)进行评价[4]。

总生存率(Overall survival, OS)定义为开始入组的时间至任何原因所致死亡或末次随访的时间；观察记录患者在随访期间的1年、2年、3年的生存情况。

4 随访情况 两组放疗结束后1～3月复查胸部CT、食管吞钡摄片、腹部B超等，以后每3个月复查1次，第2年每6个月复查1次。随访观察起点患者接诊日开始，放疗结束随访采用门诊复查及电话随访方法进行，随访为期3年。

结 果

1 患者一般情况 术后放疗组有3例患者未完成放疗，其中1例为放疗进行36Gy时出现胃溃疡(大便隐血+++)、1例为冠心病合并心力衰竭；1例为肺部感染，抗生素应用>14d；同步放化疗组有1例未完成放疗，为慢性阻塞性肺病急性发作。两组患者共63例患者最终完成放疗。随访截止时间为2017年12月，健在3例，最长生存时间为42个月，失访3例，随访率95.2%。失访患者按截尾数处理。

2 同步放化疗组 33例患者完成同步放化疗，其中17例足量完成2周期化疗，因放化疗反应，6例仅完成1周期化疗，10例减量行第2周期化疗。33例患者中CR 9例，PR 18例，SD 5例，PD 1例，ORR为78.1%(27/33)。

3 两组患者不良反应 两组患者均出现不同程度的呕吐、食欲不振、食管炎、肺炎、血液毒性、疼痛和心脏毒性反应，其中呕吐、食欲不振、食管炎、血液毒性的不良反应发生率较高。同步放化疗组在呕吐、血液毒性反应明显高于术后放疗组(P<0.05)，其他不良反应两组相似(P>0.05)，见表1。

4 生活质量情况 在QLQ-C30量表中，同步放化疗组患者的总健康状况、躯体功能、疼痛及经济困难状况4项指标优于术后放疗组(P<0.05)，在QLQ-OES18量表中，同步放化疗组患者的反流、咳嗽、吞咽呛咳及言语4项指标优于术后放疗组(P<0.05)。其余评价指标比较无统计学差异，见表2。

5 两组患者总生存率情况 术后放疗组和同步放化疗组的1年、2年及3年生存率分别为80.0%、50.0%和30.0%%及75.7%、51.5%和21.2%。术后放疗组中位生存时间为28个月(95% CI：19.7～36.3个月)，而同步放化疗为25个月(95% CI：19.3～30.6个月)，两组比较差异无统计学意义(Log-rank2=0.262，P=0.608)，见表3。

表1 两组患者在不同治疗方式下的不良反应比较

表2 两组患者的生活质量比较(分)

表3 两组患者生存时间比较

讨 论

食管癌发病率居恶性肿瘤第6位，病死率居第4位，近年来上升趋势较为明显[5]。对于可手术切除的食管癌患者，手术依然是最重要的治疗手段。外科技术的发展，麻醉、围手术期处理，中晚期食管癌切除率不断上升，但手术引起的并发症仍时有发生，如吻合口瘘、吻合口狭窄、胃排空障碍、胸腔积液、切口感染、严重肺炎、和喉返神经损失等[6-7]。手术较难清扫上纵膈、锁骨上淋巴结区域，目前认为Ⅲ期以上或淋巴结阳性，特别是淋巴结转移数≥3枚的食管癌患者，对术后瘤床及高危淋巴引流区进行预防性照射，可能带来生存获益[8]。

两组患者均表现出不同程度的呕吐、食欲不振、放射性食管黏膜炎，其中同步放化疗组呕吐发生率显著高于术后放疗组，可能与化疗药物作用有关。两组患者Ⅲ-Ⅳ放射性食管炎发生率较高，表现为吞咽疼痛，需要抗生素、激素、含漱液等应用。两组患者血液毒性体现在白细胞、中性粒细胞、血小板的降低及贫血，与肿瘤消耗、体质、免疫力下降和接受抗肿瘤治疗有关。其中同步放化疗组Ⅳ级不良反应发生率明显高于术后放疗组，这也是部分患者仅能完成一个周期化疗原因。疼痛方面，术后放疗组多表现为中等程度肌肉、软组织、神经痛，通过口服布洛芬缓解疼痛，两组患者共同表现为口腔、食管黏膜炎疼痛。心脏毒性方面，两组患者表现在Q-T间期延长、血压升高、心律失常、左室射血分数降低。对于有左室收缩功能不全患者，同步放化疗期间需注意输液量、输液速度，避免心力衰竭发生。≥3级胃肠道反应和血液毒性反应，同步放化疗组显著高于术后放疗组，经积极对症和支持治疗后，胃肠道和骨髓均能够恢复，与文献报道基本一致[9]。两组患者均未引起致死性事件发生，因此认为对于局部晚期的老年患者，根治术后放疗和根治性放化疗均是安全、可行的治疗手段。

在食管癌长期生存率难以改善的前提下，治疗后生活质量越来越受到重视。本研究选用QLQ-C30量表及QLQ-OES18量表对患者生存质量进行全面考察，时间定为治疗结束后6月，两组患者在恶心、呕吐、疲劳、食欲降低等方面评分无统计学差异，同步放化疗组具有治疗结束后恢复快的优点。两组患者在吞咽困难、梗阻等方面基本相近，说明同步放化疗与术后放疗对比，同样具有解决进食梗阻问题。在QLQ-C30量表中，同步放化疗组患者的总健康状况、躯体功能、疼痛及经济困难状况4项指标优于术后放疗组(P<0.05)，在QLQ-OES18量表中，同步放化疗组患者的反流、咳嗽、吞咽呛咳及言语4项指标优于术后放疗组(P<0.05)。手术治疗是较大的创伤性治疗手段，在吻合口狭窄、上肢活动障碍、术后切口疤痕挛缩、胸壁麻木、喉返神经损伤均为器质性损害，术后通过功能锻炼亦较难恢复，引起患者术后总健康状况、躯体功能下降，以及反流、咳嗽、吞咽呛咳、言语功能障碍等不适症状，食管癌术后患者普遍面临生活质量的下降。马海龙[10]对220例食管癌术后患者进行研究，发现食管癌患者及家庭主要照顾者均存在巨大的身心压力。照顾者在一般健康状况、活力、社会功能、躯体疼痛等多个维度评分低于正常人群。提高食管癌患者生存质量，不仅是患者需求，也是社会责任要求。

本研究食管癌同步放化疗，中位放疗剂量为60Gy。任雪姣等研究发现，食管癌同期放化疗剂量以60Gy为优，接受>60Gy放疗剂量患者不良反应显著增加[11]。本研究结果示术后放疗组中位生存时间为28个月，而同步放化疗为25个月。术后放疗组和同步放化疗组的1年、2年及3年生存率分别为80.0%、50%和30.0%%及75.7%、51.5%和21.2%。Kaplan-Meier分析显示两组患者3年生存率比较无统计学意义(P=0.608)，提示同步放化疗组有可能获得与术后放疗组相似的疗效。两组患者长期生存无明显差异原因，可能与手术治疗本身的创伤、消化道重建、术后并发症、术后生活质量下降有关。

食管癌同步放化疗后局部失败绝大多数发生于GTV内[12]，通过附带照射及放疗远隔效应能在一定程度控制淋巴引流区的微转移[13]，因此本研究采用累及野照射，正常组织的受量得到严格的控制。食管癌根治术后辅助化疗或同期放化疗，虽增加局部控制率，但显示总生存率并未明显增加，目前治疗意义尚不明确[14]。食管癌同步放化疗后加入巩固化疗，是否能够延长OS，目前仍未达到共识[15]。目前食管癌术前同步放化疗能提高R0切除率、临床降期，能够提高OS的推荐治疗模式[16]，但国外术前同步放化疗研究对象以腺癌为主[17]，我国食管癌病理类型多为鳞癌[18]，能否取得生存获益，还有待观察。农村地区食管癌发病率是城市地区2.24倍，病死率是2.19倍[19]。放疗是一种可以有效地保留病变部位器官的局部治疗手段。我国城乡经济差距较大、老年患者意愿选择、不良反应耐受等问题，都需要综合考虑。综上所述，对于进行治疗模式的组合，选择个体化治疗方案，避免患者承受不必要的负担。