青藤碱联合甲氨蝶呤对类风湿性关节炎患者血清炎症因子的影响及治疗安全性分析*

戴 璐，宋欣丽，王 健

西安市第五医院骨质疏松科(西安710082)

主题词 关节炎，类风湿/药物疗法 青藤碱/治疗应用 甲氨蝶呤/治疗应用 炎症介导素类/血液

类风湿性关节炎(RA)是一种以滑膜炎、关节疼痛和功能障碍等为主要症状的自身免疫性疾病，RA具有较高的致残率，对患者日常生活和身体健康产生较大的影响[1]。RA的发生与巨噬细胞、淋巴细胞释放的大量炎症因子浸润滑膜有关[2]。甲氨蝶呤(MTX)为用于缓解病情的抗风湿类药物，能够有效延缓RA引起的骨破坏作用，抑制病情发展，但甲氨蝶呤用药时间长，具有一定的副作用[3]。青藤碱(SIN)是从青风藤中提取出来的一种生物碱，研究表明，青藤碱能在一定程度上抑制炎症和骨破坏作用，且副作用较小[4]。本研究以本院120例RA患者为研究对象，研究SIN联合MTX对类风湿性关节炎患者血清炎症因子的影响及安全性分析，以期为临床应用提供相关参考。

资料与方法

1 一般资料 选取2015年1月到2017年12月入我院最新确诊为RA的患者120例，所有患者均符合美国风湿病学会关于《类风湿关节炎诊断标准》中的诊断要求。将患者根据随机数字表法分为联合组和MTX组，其中观察组患者 60例，男36例，女24例，年龄35～67岁，平均年龄(52.39±4.57)岁，病程11～68个月，平均病程(41.85±11.32)个月。对照组60例，男35例，女25例，年龄38～70岁，平均年龄(51.17±4.62)岁，病程1～14个月，平均病程(42.37±10.53)个月。两组患者在性别、年龄、病程等一般资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。排除标准：治疗前接受其他抗风湿类药物治疗者；合并高血压、糖尿病等慢性病患者；同时患有其他风湿性疾病和自身免疫性疾病者；严重心肝肾功能不全者；孕妇及哺乳期妇女；不同意本研究者。本研究经本院医学伦理委员会批准后进行。所有患者均对本研究知情同意，并签署知情同意书。

2 治疗方法 对照组在常规治疗的基础上使用MTX(国药准字：H1020227)进行治疗，1片/周，第1周为7mg，随后剂量为10mg/周。观察组在对照组的基础上使用SIN(国药准字H37023717)，3片/次，2次/d，两组均治疗12周。

3 血清炎症因子检测 分别于治疗前后，取患者空腹下静脉血，离心后取上清液，随后使用ELISA法测定两组患者治疗前后血清中的IL-1、IL-4、IL-17、IL-13、IL-33、TNF-α、IFN-γ的含量变化。

4 临床症状观察 观察两组患者治疗前后的临床症状变化，包括肿胀关节数量、压痛关节数量、患者评分(PGA)、晨僵时间和RA患者病情评价表(DAS28)。

5 安全性分析 对治疗后两组患者出现的副反应进行统计和分析，包括胃肠道反应、肝肾功能损害、皮炎、头痛、白细胞减少、口腔溃疡和脱发。

结 果

1 治疗前后两组患者血清炎症因子含量的变化比较 治疗前联合组和MTX组的血清炎症因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，联合组和MTX组的血清炎症因子水平显著较低(P<0.05)；治疗后，MTX组的血清炎症因子水平显著高于联合组(P<0.05),见表1。

表1 治疗前后两组患者血清炎症因子含量的变化

注：与治疗前相比，#P<0.05；与联合组相比，*P<0.05

2 治疗前后两组患者的临床症状比较 治疗前联合组和MTX组的肿胀关节数量、压痛关节数量、PGA评分、晨僵时间和DAS28评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后联合组和MTX组的肿胀关节数量、压痛关节数量、PGA评分、晨僵时间和DAS28评分显著较低(P<0.05)；治疗后，MTX组的肿胀关节数量、压痛关节数量、PGA评分、晨僵时间和DAS28评分显著高于联合组(P<0.05),见表2。

表2 治疗前后两组患者的临床症状比较

注：与治疗前相比，#P<0.05；与联合组相比，*P<0.05

3 两组患者不良反应分析 联合组和MTX组均出现了副反应，其中，与联合组相比，MTX组的不良发生反应率显著较高(P<0.05),见表3。

表3 两组患者的副反应分析 [例(%)]

注：与联合组相比，*P<0.05

讨 论

RA的主要临床症状为慢性多关节炎，其发病率约为0.32%～0.36%，且具有家族遗传性，多发生在40～50岁之间，RA不仅对关节造成损害，还有可能导致血管炎、心包炎、胃肠不适和神经损害的等症状的发生，严重影响患者的生活质量[5]。RA的发生原因尚未明确，研究表明，其发生可能与生活环境、感染、机体抵抗力及遗传等多种因素有关[6]。RA本质上主要为T细胞介导的细胞炎症反应，其中Th1和Th2比例失衡是导致RA发生的主要因素[7-8]。在RA发病过程中，有多种炎症因子均参与到病理过程，包括TNF-α、IL-1、IL-17、IL-13、IL-33、IL-4和IFN-γ在RA治疗过程中的变化[9]。IL-1是由巨噬细胞分泌，能够参与到RA骨破坏、白细胞浸润、滑膜增厚等多个生理过程，并调节机体免疫应答以及炎症因子的表达[10]。IL-17能够促进相关细胞释放多种生长因子和炎症因子，研究发现IL-17可能与TNF-α和IL-1共同作用，刺进滑膜细胞产生IL-6和IL-8，从而使RA患者炎症反应及骨破坏加重[11]。TNF-α在RA发病过程中起到一定的调控作用，通过提高破骨细胞的活性和生存期，以及促进前列腺素E2等炎症因子的释放，使RA发生骨侵蚀和骨损害[12]。多项研究表明，IFN-γ、IL-4、IL-33和IL-13在RA患者机体内均有一定的促炎作用，当RA进展期时，水平显著升高[13-14]。

MTX属于一种阻断叶酸合成的物质，其能通过抑制机体免疫功能，达到抗感染的目的。临床研究表明，MTX对RA具有较好的疗效，且使用剂量小，患者较为容易接受[15]。但是MTX的不良反应较多，以胃肠不良反应较多，甚至可能会引发骨髓抑制和尿毒症的发生，长期使用对患者身体伤害较大[16]。研究证实，SIN为一种良好的抗炎免疫用药，有止痛、祛风、通络等效果，能够通过控制炎症因子的产生与释放，从而对各种炎症反应达到良好的治疗效果[17]。此外，SIN能够对胃癌、肝癌、肺癌等癌细胞具有较强的毒性作用，且副反应较低，安全性好。这可能与其对COX-2的调节有关[18]。周洁如等[19]的研究表明，SIN联合MTX治疗能够显著降低RA患者IL17的水平，并增加具有抑制机体免疫功能的Treg的水平，通过调节IL17和Treg的比例，从而达到良好的临床疗效。本研究表明，治疗后，SIN和MTX联合应用能够显著降低患者血清中炎症因子水平(P<0.05)，这可能与MTX的抗炎作用，以及SIN能够通过诱导滑膜细胞凋亡及抑制介导T细胞活化的IL-1、TNF-α等相关炎症因子受体表达和IFN-γ的含量有关，从而实现治疗及缓解RA病情的目的。

RA具有病程长，且反复发作的特点，严重者可导致患者关节发生畸形，DAS28评分作为一种RA临床症状的评价指标，具有良好的敏感性，这可能与其很难被炎症、感染等因素影响，对患者当时的临床表现能有较好的反馈有关[20]。顾菲等[21]的研究表明，SIN与MTX联用能够明显使护骨素mRNA水平升高，以达到抑制RA患者的骨破坏作用。本研究发现，MTX和SIN联合应用，能够显著降低患者肿胀关节数量、关节压痛数量、晨僵时间、患者DAS28评分及不良反应发生率，这可能与SIN属于中药提取物，能够有效降低RA的治疗时间，并改善预后，同时其疗效确切，细胞毒性作用小有关，同时也暗示SIN和MTX具有协同作用。这与钱鑫等[22]的研究结果相似，其研究发现，使用SIN干预RA的治疗，能够显著降低患者体内的炎症因子水平，改善关节疼痛、晨僵时间等临床症状，并起到了免疫抑制的作用。

综上所述，MTX和SIN联合应用能够降低RA患者的血清炎症因子水平，改善临床症状，同时并能降低不良反应发生率，具有良好的治疗效果和安全性，值得在临床上推广应用。