以眼干为首发表现的原发性干燥综合征156例临床分析*

郝晓娟，杜娟丽Δ， 吴 洁

1.西安市第五医院风湿科三病区(西安 710082)，2.西安市第一医院(西安710002)

主题词 干燥综合征/诊断 干燥综合征/治疗 干眼病

干燥综合征(Sjogren's syndrome, SS)是一种以外分泌腺淋巴细胞浸润和B细胞的高反应性为特征，累及多器官、多系统的全身性自身免疫性疾病。SS发病隐匿且症状多样，同时血清中可检测出多种炎症因子及自身免疫抗体异常[1]。其发病率在风湿病中仅次于类风湿关节炎[2]。当其未并发其他自身免疫性疾病时称为原发性干燥综合征(Primary sjogren's syndrome, PSS)。PSS作为一种原发疾病单独存在，由于淋巴细胞的进行性浸润，会有泪腺和唾液腺的分泌障碍，引起患者口干、眼干、畏光灼伤感等不适，但也可累及肾脏、肺、肝脏及神经系统，部分患者可以出现全身性淋巴组织增生、假性淋巴瘤。继发于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病时称为继发性干燥综合征，不同类型PSS的临床表现、实验室指标及腺体外脏器受累的情况有明显不同[3]，由于首发症状各异，早期诊断困难，以致误诊率较高[4]。本研究回顾性分析西安市第五医院风湿免疫科三病区近5年来诊治的以眼干为首发表现的原发性干燥综合征患者的临床表现、血清学、病理学及影像学特点。

资料和方法

1 研究对象 2013年1月至2018年3月西安市第五医院风湿科三病区确诊为PSS的患者196例，按照患者首发表现分为两组：观察组156例以眼干为首发表现，对照组患者40例以非眼干为首发表现。观察组男性27例(17.3%)，女性129例(82.7%)，最大年龄64岁，平均发病年龄(42.3±4.2)岁，病程3个月至10年，平均病程(3±1.57)年。诊断符合2002年及2016年ACR关于干燥综合征分类标准[5-6]。排除劲头面部放疗史，丙型肝炎病毒感染，艾滋病，淋巴瘤、结节病、移植物宿主病、Ig4相关疾病，抗乙酰胆碱药物使用(如阿托品、莨菪碱等)。

2 研究方法 回顾性收集两组患者的一般资料，临床症状、血清学及免疫学指标、胸部CT、唇腺活检及结膜印记细胞学检测等。临床症状包括眼干(Schirmer试验、泪膜破裂时间及角膜荧光染色阳性)，关节炎、雷诺现象等。实验室指标包括白细胞、血小板、血红蛋白、谷丙转氨酶(ALT)、谷氨酰转肽酶(GGT)、RF、红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)、补体(C3、C4)、抗核抗体(ANA)、抗SSA抗体、抗SSB抗体、RO52，线粒体M2抗体等；胸部CT主要是观察有无肺间质病变。唇腺活检阳性标准为4mm2内能见到1个以上淋巴细胞灶，且每个灶内淋巴细胞计数>50个。根据Chisholm提出的标准，将唇腺病理变化分为0～4级：0级，无淋巴细胞(LC)浸润；1级:轻度散在LC浸润；2级:中度散在LC浸润，浸润灶<1/mm2；3级:LC浸润灶1/mm2；4级:LC浸润灶>1/mm2 [7]。结膜印记细胞学检测指标包括杯状细胞密度、上皮细胞的形态、核/浆比例(N/C)值及标本染色后胞浆颜色的变化。按Tseng分类法分为共0～V级[8]。

3 统计学方法 应用SPSS20.0统计学软件处理数据，计量资料(正态分布)采用均数±标准差表示，计数资料的描述采用率。相关性用Spearman等级相关性分析进行比较。检验水准α=0.05。

结 果

1 一般资料 观察组男性27例(17.3%)，女性129例(82.7%),年龄6～64岁，平均发病年龄(42.3±4.2)岁;对照组男性6例(15%)，女性34例(85%),年龄2～70岁，平均发病年龄(45.3±5.7)岁。两组发病年龄、性别及病程分别比较均无统计学差异。

2 两组血清学检查结果比较 观察组白细胞减少、贫血(男<120g/L，女<100g/L)、血小板减少(<100×109/L)比例均分别低于对照组，有统计学差异(P<0.05)；观察组RF阳性患者、血沉升高、CRP升高比例均分别低于对照组，均有统计学差异(P<0.05)；观察组ALT、GGT升高均在2倍以内的患者比例与对照组比较无明显统计学差异(P>0.05)；观察组尿pH>6.0患者比例明显低于对照组，有统计学差异(P<0.05),见表1。

表1 两组患者血清学资料分析[例(%)]

3 免疫学结果 观察组ANA阳性、抗SSA阳性、抗SSB阳性、Ro-52阳性比例明显低于对照组，有统计学差异(P<0.05)；观察组M2阳性比例与对照组比较无明显统计学差异(P>0.05)；观察组IGG升高、IGM升高、IGA升高、C3下降、C4下降比例与对照组比较均无统计学差异(P>0.05)，见表2。

4 临床症状、胸部CT及唇腺活检结果 观察组伴有关节症状、雷诺现象、胸部CT未见异常、双肺间质病变(轻度)及 双肺小结节者患者比例与对照组比较，有统计学差异(P<0.05)；而唇腺病理阳性患者比例与对照组比较无统计学差异(P>0.05)，见表3。

5 病理学与结膜印记细胞学检测结果 唇腺病理活检与结膜印记细胞学检测与分级之间呈显著正相关(r=0.618，P<0.05),见表4。

表2 两组患者免疫学检查指标比较[例(%)]

表3 两组患者影像学唇腺活检资料比较[例(%)]

表4 唇腺活检分级与结膜印迹学检测之间的相关性分析(例)

注：两种检测与分级r值=0.65，P值<0.01

讨 论

原发性干燥综合征的发病原因不明确，是一种累及多器官、多系统的全身性自身免疫病，起病隐匿，临床表现多样，主要表现为口干、眼干、关节痛、低热、猖獗龋齿、腮腺肿大、血象改变等。PSS在临床并不少见，常发生在35～50岁或绝经后的女性，近年来有增长趋势且呈现低龄化，在我国的患病率为0.3%～0.7%，90%以上的患者为女性[7]。在欧美国家中老年人群的发病率在0.8%左右，其发病率仅次于类风湿关节炎，居风湿性疾病的第二位[9-10]。本研究中女性患者达到82.7%，平均年龄(42.3±4.2)岁，与文献报道基本一致。

干眼病是干燥综合征中的一种常见症状，由于泪液的含量、性质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和(或)眼表损害，从而导致眼部不适及视功能障碍的一类疾病[11]。干眼症包括蒸发过强型和水性泪液缺乏型两类，SS相关型干眼症属于水性泪液缺型[12]。干眼症诊断[13]：①干眼症状如眼干涩、异物感、烧灼感、针刺感、疲劳、畏光、晨起睁眼困难、眼睑沉重、视物模糊和(或)视力波动等。②BUT<10s；③SchirmerⅠ及Ⅱ试验<10mm/min；④眼表面染色阳性。Liew等[14]报道，超过10%的干眼症患者均患干燥综合征。干眼症在原发性干燥综合征患者发生率为64.06%[15]，因为患者早期症状为眼干，易被忽视，常被误诊。本次研究对其发病率未做统计。PSS在腺体外表现中，关节炎多见，本研究组中为40例，占25.6%，明显低于姚朝琼等报道的67.4%[16]。PSS常累及伴有血液系统损害。李娅等[17]报道血液系统受累率达35.1%，其中青年起病者血液系统受累率更高，本研究观察组出现血液系统受累的干燥综合征患者23例，占14.7%，明显低于报道；其中出现白细胞减少(5例)、贫血(15例)、血小板减少(3例)的比例依次为3.2%、9.6%和1.9%；明显低于mos-Casals等[18]报道PSS出现白细胞减少、贫血、血小板减少者的发生率分别约为6%、20%和3%。患者贫血主要为小细胞低色素性贫血，且多为轻度贫血，轻度白细胞及血小板下降。已知PSS患者的骨髓造血功能无明显异常，白细胞减低多是由于抗体破坏及向外周池的转移[19]。

根据文献报道，PSS肺侵犯率高，高达90%，PSS继发间质性肺病时HRCT主要表现为小叶间隔增厚、小结节影、磨玻璃影、网格样改变。本观察组中，较少累及内脏，肺间质病变为7.7%且累及肺脏时病情较轻，主要表现为小结节影、双下肺轻度网格样改变，明显低于杨军锋等[20]报道肺间质纤维化发病率为57.69%，可能与本组患者发病特点及本研究组患者多为干燥综合征早期，尚未侵犯肺脏有关。肝脏受累是PSS患者首先出现的腺体外表现之一，发生率约为20%，常合并原发性胆汁性肝硬化(PBC)等自身免疫性肝病[21]。本观察组中仅见13例患者GGT升高，均在2倍以内，占8.3%，提示眼干为首发症状的PSS患者较少出现肝脏损害，且累及肝脏时仅为轻度肝脏损害。PSS肾损害临床表现差异很大，可无症状，夜尿增多、乏困、无力，严重时出现肾衰竭，其以远端肾小管损伤最多见，占肾损伤的90%左右。Ren等报道合并肾小管性酸中毒的干燥综合征患者比例大约为73.1%。也有报道干燥综合征合并肾小管酸中毒发生率在18.4%～67.0%[22]。

PSS患者血清中存在多种抗体，疾病的发展及干燥症状的严重程度与自身抗体特别是ANA和SSA抗体及血清IgG水平有关。最常见的抗Ro60和Ro52抗体，除了在干燥综合征中出现外，也可在系统性红斑狼疮、多发性肌炎等其它自身免疫性疾病中出现[23]。虽然抗SSB抗体的特异性高于抗SSA抗体，但其阳性率仅为40%～50%[24]。国内程永静等报道的抗SSA、抗SSB抗体的阳性率分别为70%和40%，刘及生报道的PSS抗SS-A抗体阳性率为(77.8%)[25]。本实验的资料显示，ANA阳性24例(17.6%)、抗SSA阳性16例(10.2%)、抗SSB阳性11例(7.1%)、Ro-52阳性18例(11.7%)低于文献报道组。RF是RA的特异性抗体，其在PSS中也有一定的临床价值。RF可能与疾病的活动有关[26]。本研究组中RF患者46例(29.5)%，明显低于文献报道，PSS的类风湿因子阳性率为68.52%。高球蛋白血症是原发性干燥综合征患者体液免疫异常的另一特征，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM均可增高，但以IgG增高最为明显。血清IgG水平与口腔病变、唾液腺肿大、肺部病变、紫癜、口眼干燥指标、自身抗体以及急性期反应物存在明显的相关性。本组资料中40%PSS患者存在IgG水平升高。用FS≥1作为临界值，唇腺活检诊断PSS的特异性分别为81.8%，唇腺病理阳性为127例(81.4%)，提示SS相关免疫学特异性差，而唇腺活检特异性高。SS作为一种系统性自身免疫性疾病，不同患者的病情及临床表现存在着很大差别。干眼是SS最早出现的临床症候群之一。干眼症不仅对患者的日常生活及工作存在十分严重的影响，而且更会给患者带来巨大的身心负担和经济负担。

以眼干为首发表现的干燥综合征患者的临床表现多不典型，关节表现轻，免疫学指标多为阴性，血液系统、肝脏及肺脏较少累及，以轻度肺间质病变或小结节为主，出现血液系统损害时，为轻度贫血及轻度白细胞、轻度血小板减少，肝脏系统极少受累，因此，容易忽视，造成误诊及漏诊，且该类患者治疗后眼干表现及炎症指标均明显好转。故早期诊断及治疗对患者预后起到至关重要的作用。唇腺病理活检和结膜印记细胞学检测均从病理形态学角度分别直接或间接地反映了PSS对口腔及眼部的损害，特别是当患者抗SS-A、SS-B抗体及RO52均为阴性时，需要眼科医师和风湿免疫科医师的共同合作，将结膜印记细胞检测筛查，对于结膜印记细胞检测分级越高的患者，就要越警惕PSS的可能，此类患者建议行唇腺活检，以提高诊断率，达到早期诊断及治疗缓解患者痛苦，提高其生活质量。