人造甜味剂与人体健康风险

赵 辉, 王鑫璇

(天津商业大学 天津市食品生物技术重点实验室/生物技术与食品科学学院， 天津 300134)

区别于直接从植物中提取、纯化的天然甜味剂，人造甜味剂(artificial sweeteners，AS),由于其甜度高、用量少、价格低，特别是它们不参与代谢、不提供热量的优良特性，因此在食品生产工艺中得以广泛应用。然而，近年来的研究结果显示AS的长期大量摄入与代谢紊乱、神经系统疾病、甚至癌症可能密切相关[1]。

1 我国AS的应用现状

目前世界各国已对部分AS在各类食品中的最大使用量进行了规定。我国经全国食品添加剂标准化技术委员会审定，由卫生部批准实施的食品添加剂标准(GB 2760—2014)中允许使用的AS共9种[2](见表1)，按照化学结构可分为磺胺类、二肽类以及蔗糖衍生物。本文拟对我国目前允许使用的AS在食品中的应用及其人体健康风险作系统阐述。

表1 GB 2760—2014中允许使用的9种人造甜味剂

1.1 磺胺类AS的应用

糖精钠是第一代AS，自1878年合成以来已使用了140年，甜度为蔗糖的300～500倍。糖精钠是甜价比最高的AS，但耐热、耐碱性差。在酸性条件下加热，会形成苦味的邻氨基磺酰苯甲酸，影响风味。由于安全性受到质疑，其使用范围和用量已受到各国政府的严格限制，如联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会评估，糖精钠的每日允许摄入量(acceptable daily intake, ADI)不超过5 mg/(kg·bw)，我国国标中规定凉果、话化、果糕类最大使用量为5.0 g/kg。但目前仍存在糖精钠滥用现象[3]，在食品标签不做明示的前提下，大量使用糖精钠替代蔗糖，会严重影响消费者，尤其是青少年的身体健康。

甜蜜素的甜度为蔗糖的30倍，风味自然，稳定性好。甜蜜素的ADI为11 mg/(kg·bw)，常与蔗糖配合使用，增强甜度、延长食品保存时间。或与糖精钠等甜味剂复配，能有效遮盖其后苦味并降低成本[4]。因此具有更为广泛的使用范围，如凉果、话化、果糕类最大使用量为8.0 g/kg，面包、糕点为1.6 g/kg，饼干、果冻为0.65 g/kg。2017年，经国家卫生计生委食品安全标准与检测评估司对这一AS的安全性评估，扩大使用范围包含方便米面制品(仅限调味面制品)，最大使用量为1.6 g/kg。

安赛蜜的甜度约为蔗糖的200倍，甜味纯正、持续时间长。稳定性极好，不易光解，耐高温，pH值适用范围广。可单独使用或与其他甜味剂复配使用，协同作用明显。与阿斯巴甜以1∶1合用可增强甜度30%[5]。可应用于罐头、果酱、饮料(最大使用量为0.3 g/kg)、风味发酵乳(0.35 g/kg)及糖果(2.0g/kg)等食品中，ADI为15 mg/(kg·bw)。

1.2 二肽类AS的应用

阿斯巴甜是第一个二肽类的甜味物质。甜度为蔗糖的200倍，但热值仅为1/200。具有最接近蔗糖的口感。稳定性较差，在强酸强碱及高温条件下，会产生苦味的苯丙氨酸和二嗪哌酮，因此无法应用于高温烘焙食品[6]。同时也不适用于苯丙酮尿症患者，需在标签中进行明确标注。ADI为40 mg/(kg·bw)。在我国国标中允许使用范围较广泛，共覆盖13大类食品，最大使用量普遍较高，如胶基糖果为10 g/kg、面包为4.0 g/kg、巧克力制品为3.0 g/kg、蜜饯凉果为2.0 g/kg。阿斯巴甜可与其他甜味剂复配使用，如与糖精共同使用，可有效遮盖其不良口感。或与安赛蜜在水溶液中共结晶生成天门冬酰苯丙氨酸甲酯乙酰磺胺酸，即双甜[7]，有明显的协同增效作用，且甜味持久，多应用于软饮料及口香糖。

阿力甜是以L-天冬氨酸与D-丙氨酸缩合而成的衍生物。甜度为蔗糖的2 000倍以上，改进了阿斯巴甜稳定性较差的缺点，使其耐热耐酸碱，可用于高温烘焙食品的使用。但因稍带硫味，阿力甜的应用范围较狭窄，目前国标中允许添加的食品包括冷冻饮品、话化类、胶基糖果、餐桌甜味料、饮料类及果冻6种。最大使用量也普遍较低，约为0.1～0.3 g/kg，ADI为1 mg/(kg·bw)。

纽甜是阿斯巴甜的衍生物，代谢过程中不会产生单个氨基酸，因此对苯丙酮尿症患者同样适用。甜度是蔗糖的7 000～13 000倍。干燥状态下稳定性极高[8]，水溶液状态下受温度、pH、时间等因素影响，甜度稍有下降，但已能满足蛋糕等高温烘焙食品的需求[9]。允许使用的食品种类广泛，与阿斯巴甜相似。但由于其超高甜度，允许最大使用量极低，约为0.1～0.3 g/kg。经安全性评估，扩大使用范围包含方便米面制品(仅限调味面制品)，最大使用量为0.06 g/kg。ADI为2 mg/(kg·bw)。

爱德万甜是一种新型食品添加剂，以阿斯巴甜和香兰素为原料反应制得。其甜味可达蔗糖20 000倍，是已知甜度最高的甜味剂，因此用量可远低于现有市场上其他甜味剂。具有和阿斯巴甜相似的感官味道，但仅需1/100的使用量即可达到与阿斯巴甜相同的甜度，不会引发苯丙酮尿症或其他氨基酸代谢性疾病。我国于2017年10月，由国家卫生计生委食品安全标准与监测评估司第8号文件公布，允许添加到发酵乳、加工水果、饮料、果冻等9大类食品中，最大使用范围为0.000 4～0.12 g/kg。ADI为5 mg/(kg·bw)。

1.3 蔗糖衍生物AS的应用

三氯蔗糖是蔗糖分子中的三个羟基被氯原子所取代形成的衍生物，甜度为蔗糖的600倍。耐热性比阿力甜更好，在高温烘焙、灭菌、干燥等食品加工工艺中不受影响。对酸性至中性食品均适用，且在碳酸饮料高速灌装过程中不易产生气泡。不被人体代谢、吸收，不产生热量。感官特性与蔗糖相似，因此应用范围较广泛，特别可应用于醋、酱油、沙拉酱等调味品中，最大使用范围为0.25～1.25 g/kg，ADI为15 mg/(kg·bw)。

2 AS的健康风险

2.1 代谢性疾病

糖精钠、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜[10]等AS的长期摄入会加剧葡萄糖耐受不良，这是通过改变肠道菌群的组分和功能而诱导产生的[11]。Chi等[12]研究了喂食纽甜4周的小鼠肠道微生物组分，发现厚壁菌显著减少，而拟杆菌明显增多。与对照组小鼠的代谢模式有所不同，一些关键基因，如丁酸合成基因在摄入甜食的小鼠中明显减少，同时这些小鼠的粪便代谢物中多重脂肪酸、脂质、胆固醇含量增加，而苹果酸、甘油酸等却有很大程度降低。Palmnas等[13]发现喂食阿斯巴甜8周的小鼠粪便中存在大量的肠杆菌科和梭状芽孢杆菌属，相比于对照组虽然小鼠摄入热量少，体重减轻，但由于阿斯巴甜经代谢可产生大量的葡萄糖异生反应前体物质丙酮酸，因此这些小鼠发生了高空腹血糖及显著的胰岛素不耐受性。同时，和小鼠实验结果类似，健康人群与II型糖尿病患者之间也存在这种肠道微生物组分的差异[14-15]。Suez等[16]对7位摄入大量AS的健康志愿者进行血糖检测，其中4位受试者后来出现了葡萄糖耐受不良现象。 Lertrit等[17]对未摄入AS、血糖正常的健康志愿者进行葡萄糖耐量试验，随机交叉盲服200 mg三氯蔗糖或安慰剂，其中三氯蔗糖组志愿者的急性胰岛素反应、全身胰岛素敏感性等指标均低于对照组，而活性GLP-1含量显著高于对照组。

此外，肠道菌群失调也可能引发代谢性炎症，进而产生糖尿病和肥胖症。Bian等[18]在小鼠饮用水中连续6个月加入三氯蔗糖，经16S rRNA基因测序、功能基因富集分析和代谢组学方法测定发现实验组小鼠肠道菌群有明显改变，促炎基因富集，代谢产物紊乱。此时三氯蔗糖添加量尚低于其ADI，表明可接受摄入量下的三氯蔗糖长期食用仍会增加代谢性炎症的风险。

与高热量糖分的过量摄入所导致的肥胖不同，以AS替代糖类会引发神经元系统的补偿机理[19]，这是因为虽然AS刺激了口咽部的甜味受体，满足了感官需求，但由于其不供能或不参与代谢使得血糖和胰岛素分泌无法达到同等水平[20]，从而引起更大的食物和能量的渴求[21]。Feijo等[22]在饲料中添加甜度水平相近的蔗糖、糖精钠、阿斯巴甜喂养大鼠12周，其中添加了AS的两组大鼠体重远高于添加蔗糖组，但总能量摄入没有组间差别。流行病学研究也表明AS的使用与人群BMI的增长有正相关关系。Chia等[23]通过对1 454名志愿者历经10年的追踪研究发现，日常饮食中含AS的人群，其BMI和腰围都显著高于不摄入AS的人群。妊娠期妇女每日饮用含AS的饮料也会增加婴儿BMI过高的风险[24]。若双亲经常饮用添加糖分的饮料，其子女发生肥胖的风险为1.18；而双亲饮用添加AS的饮料，其子女发生肥胖的风险则上升为1.59[25]。

2.2 神经系统疾病

动物和人体实验均表明，AS会对神经行为和功能产生影响[26]。Ibi等[27]在小鼠的低碳水化合物饲料中添加安赛蜜喂食4周，行为分析结果显示，实验组小鼠的水摄入量明显增加，在Y型迷宫测试中的短期记忆、新物体识别测试中的对象认知记忆都有所降低，原因在于其额叶皮质的葡萄糖水平降低，从而影响认知功能。阿斯巴甜的代谢产物——甲醇会增加大脑的氧化应激以及记忆衰退速度，与阿尔兹海默症的发病密切相关[28]。Ashok等[29]给大鼠喂食阿斯巴甜90 d，发现神经源性一氧化氮合酶的蛋白表达明显增加，诱导一氧化氮合酶产生，使一氧化氮自由基增多，从而改变细胞膜完整性，导致神经元坏死或凋亡。他们还发现，大鼠海马锥体细胞层NMDAR1-CaMKII-ERK/CREB信号通路活化受到抑制，造成学习能力及空间识别记忆的下降。Lindseth等[30]将健康成人分为两组，分别在日常饮食中添加高(25 mg/(kg·bw))、低(10 mg/(kg·bw))含量的阿斯巴甜，食用8 d后对比其食物摄入量、情绪和抑郁量表，进行工作记忆和空间取向的认知测试。结果表明，摄入高含量阿斯巴甜的人群表现出更多的易怒、沮丧情绪，并且在空间取向的认知测试中表现不佳。但此时阿斯巴甜摄入量尚未超过其ADI值(40 mg/(kg·bw))，提示应进一步研究并注意控制AS的摄入量，避免长期的摄入累积。

2.3 心脑血管疾病

饮用含AS的软饮料会增加脑卒中及痴呆的风险。Pase等[31]对2 888名年龄大于45岁以及1 484名年龄大于60岁的志愿者进行了10年的跟踪调查，分析其罹患意外中风及新发痴呆的风险，并应用食物频率调查问卷对饮料摄入量进行量化。整个随访过程中，他们共观察到97例脑卒中(包括82例缺血性中风)和81例痴呆(包括63例阿尔兹海默症)。分析结果显示，含AS软饮料的短期大量摄入及长期积累会增加缺血性中风、痴呆和阿尔兹海默症的风险，风险比为2.96和2.89。Bernstein等[32]对84 085名女性和43 371名男性进行了前瞻性队列研究，探索含AS的饮料的摄入与罹患脑卒中的相关性。经20年以上跟踪调查，共记录到1 416名男性、2 938女性患脑卒中，分析得每日摄入含AS的饮料患脑卒中的风险比为1.16，这一数值与每日摄入含糖饮料的风险比相似，表明AS虽然大多不参与代谢、不提供热量，但与糖一样都可能诱发心脑血管疾病。

2.4 遗传毒性

体外实验证实阿斯巴甜[33]和糖精[34]等AS都会造成DNA损害，且具有遗传毒性。Bandyopadhyay等[35]应用单细胞凝胶电泳技术检测发现，口服不同浓度阿斯巴甜、安赛蜜及糖精钠等AS均对大鼠骨髓细胞DNA造成损伤，并且安赛蜜和糖精钠的影响要高于阿斯巴甜。长期摄入高浓度阿斯巴甜的大鼠，嗜多染红细胞微核率、染色体总畸变数及不正常精子数目均有显著增加[36]。过量AS的摄入也会对妊娠期个体及子代健康产生影响，妊娠期母鼠每日接受50.4 mg阿斯巴甜胃饲后，母鼠及其娩出的幼鼠与对照组相比体重减轻，肝组织损伤率高，骨髓细胞染色体畸变和DNA断裂等不良事件都明显增加[37]。

2.5 肝损伤和癌症

长期摄入AS会导致肝组织中氧化还原状态失衡[38]。Alkafafy等[39]喂食大鼠4倍ADI的糖精(100 mg/(kg·bw))或阿斯巴甜(1 000 mg/(kg·bw))8周，发现糖精是潜在的氧化应激诱导物，引起总抗氧化能力及过氧化氢酶活的显著降低，大鼠肝脏切片显示阿斯巴甜和糖精可明显改变组织学形态，肝组织结构紊乱、中央静脉和肝血窦堵塞、单核细胞浸润、门静脉周纤维化、胆道增生，肝脏中活性氧增多，伴随白细胞浸润增加等炎症反应，引起肝中毒。Dhurandhar等[40]将大鼠灌胃三氯蔗糖(3 g/(kg·d))30 d，观察肝脏的石蜡切片可见肝细胞呈斑片状变性，伴Kupffer细胞增生、淋巴细胞浸润、肝窦扩张、肝纤维化。此外，关键致癌基因h-Ras的超表达和肿瘤抑制基因P27的表达下调提示长期暴露AS可能引起肝癌。另有研究表明，将阿斯巴甜作用于宫颈癌HeLa细胞，细胞活性没有明显改变，而肿瘤抑制基因p53和促凋亡基因BAX表达下调，同时抗凋亡基因BCL-1表达上调，提示阿斯巴甜可抑制肿瘤细胞凋亡[41]。

3 结束语

自第一代糖精钠被发明以来，已历经多种AS的更新换代。而全球糖价的持续走高，使得甜味剂行业替代效应开始凸显，也反映了甜味剂市场的巨大需求。我们应该审慎地意识到，随着人们对糖精、甜蜜素等初代AS的安全性质疑，其使用范围和用量已受到各国政府的严格限制；而目前对爱德万甜、阿力甜等新型AS的初步研究表明，其在动物和人体内都有较好的耐受性，无全身毒性，较之传统的甜味剂具有更高的安全性[42]，但其长期效应仍需观察，人类对甜味剂的开发和健康风险研究仍然在路上。