COPD患者外周血中IL-8及IL-6水平与认知功能障碍的相关性研究

徐婷婷 郑静 王晨 李隆祥

近年认知障碍作为慢性阻塞性肺疾病（COPD）的并发症逐渐受到重视，部分患者可发展为痴呆，而中、重度认知障碍可增加COPD患者的死亡风险［1-2］。目前COPD患者发生认知障碍的病理机制尚不清楚，研究认为认知功能下降主要是由于COPD患者存在系统性炎症致脑微血管损伤［3］。文献报道在活化血小板诱导的脑微血管内皮炎症损伤过程中，白细胞介素（IL）-8和IL-6 mRNA表达显著升高，且IL-8和IL-6与脑缺血患者的认知功能障碍发生及病情程度呈负相关［4-5］。因此，IL-8和IL-6可能是COPD患者认知功能障碍检测的重要生物学标志物。本研究观察了COPD患者外周血IL-8和IL-6水平变化，分析两者与认知功能障碍指标蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和简易智精神能量表（MMSE）的相关性。现将结果总结报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 筛选2015年5月至2017年8月间在本院就诊的COPD患者共55例，根据患者发病情况分为稳定期30例（COPD稳定期组）和急性加重期25例（COPD急性加重期组）。COPD稳定期组：男18例，女12例；年龄62～71岁，平均（65.76±9.03）岁；体质量指数（BMI）：（27.03±4.31）kg/m2；受教育年限6.72～17.43年，平均（12.69±2.76）年；治疗前动脉血二氧化碳分压（PCO2）35～45mmHg，平均（40.22±3.21）mmHg。COPD急性加重期组：男16例，女9例；年龄60～72岁，平均（66.82±8.96）岁；BMI：（26.96±4.53）kg/m2；受教育年限 6.91～18.17 年，平均（12.82±2.98）年；治疗前 PCO235～45 mmHg，平均（40.37±3.08）mmHg。同期选取在本院行健康体检且结果为正常者50例设为对照组，其中男31例，女9例；年龄60～75岁，平均（67.05±9.88）岁；BMI：（27.40±4.41）kg/m2；受教育年限 6.89～18.76 年，平均（12.97±2.95）年。上述三组研究对象在年龄、性别、BMI、受教育年限及PCO2方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究取得本院医学伦理委员会同意。COPD诊断标准：参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（修订版）》［6］拟定。病例诊断和排除标准：纳入标准：（1）具备COPD急性加重期或稳定期标准。（2）年龄40～75岁。（3）伴认知功能障碍。（4）无心、肝、肾等系统严重障碍。（5）近2个月内未行相关治疗。（6）治疗前PCO235～45 mmHg。（7）取得患者或患者家属知情，且与患者签署知情书。排除标准：（1）精神病者。（2）同时参与其他临床试验。（3）有心胸手术史。（4）伴其他类型肺部疾病。

1.2 方法 （1）三组认知功能评价：根据MoCA量表［7］和MMSE量表［8］拟定。其中MoCA的评价指标有执行与视空间功能、语言表达、注意力、命名、延迟回忆、抽象思维、定向力，分值0～30分，得分＜26分被判断是认知障碍者；MMSE的评价指标有定向力、注意力和计算力、记忆力、回忆能力和语言能力，分值0～30分，得分＜25分被判断是认知障碍者。（2）三组外周血IL-8和IL-6水平：标本收集：所有患者在晨起空腹下经肘部取静脉血，在肝素钠抗凝，用红细胞裂解液处理，4℃离心（3000r/min）5min，弃去上清液，置于-20℃备测，应用酶联免疫吸附试验（Elisa）对上述指标各测3次，取均值为最终结果。

1.3 统计学方法 采用SPSS18.0统计软件包。计量资料以（）表示，组间比较行t检验；相关性分析予Pearson直线相关性分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组认知功能比较 见表1。

表1 三组认知功能比较［分，（）］

表1 三组认知功能比较［分，（）］

注：与对照组比较，*P＜0.01；与COPD稳定期组比较，#P＜0.01

组别 n MoCA MMSE COPD稳定期组 30 25.15±3.84* 24.10±3.89*COPD急性加重期组 25 23.06±3.22*# 22.18±3.75*#对照组 50 29.44±4.60 29.03±4.01

2.2 两组外周血IL-8和IL-6水平比较 见表2。

表2 两组外周血IL-8和IL-6水平比较［pg/ml，（）］

表2 两组外周血IL-8和IL-6水平比较［pg/ml，（）］

注：与对照组比较，*P＜0.01；与COPD稳定期组比较，#P＜0.01

组别 n IL-8 IL-6 COPD稳定期组 30 3.90±0.44* 169.86±18.34*COPD急性加重期组 25 6.17±0.79*# 195.31±22.67*#对照组 50 2.13±0.26 67.44±7.81

2.3 急性加重期患者病情缓解前后外周血IL-8和IL-6水平比较 25例急性加重期经治疗后均缓解，急性缓解期的后外周血IL-8和IL-6水平均明显低于急性加重期，差异具有显著性（P＜0.05）。见表3。

表3 急性加重期患者病情缓解前后外周血IL-8和IL-6水平比较［pg/ml，（）］

表3 急性加重期患者病情缓解前后外周血IL-8和IL-6水平比较［pg/ml，（）］

注：与急性加重期比较，*P＜0.01

时间 IL-8 IL-6急性加重期 6.17±0.79 195.31±22.67急性缓解期 4.09±0.31* 133.21±18.24*

2.4 COPD稳定期患者外周血IL-8和IL-6水平与认知功能的相关性分析 经Spearman相关性分析，COPD稳定期患者外周血IL-8和IL-6水平与认知功能指标MoCA、MMSE评分呈负相关（P＜0.01）。见表4。

表4 COPD稳定期患者外周血IL-8和IL-6水平与认知功能相关性分析

2.5 COPD急性加重期患者外周血IL-8和IL-6水平与认知功能相关性分析 经Spearman相关性分析，COPD急性加重期组患者外周血IL-8和IL-6水平与肺功能指标MoCA、MMSE评分呈负相关（P＜0.01）。见表5。

表5 COPD急性加重期患者外周血IL-8和IL-6水平与认知功能相关性分析

2.6 COPD急性缓解期患者外周血IL-8和IL-6水平与认知功能相关性分析 经Spearman相关性分析，COPD急性缓解期组患者外周血IL-8和IL-6水平与肺功能指标MoCA、MMSE评分呈负相关（P＜0.01）。见表6。

表6 COPD急性缓解期患者外周血IL-8和IL-6水平与认知功能相关性分析

3 讨论

本组结果显示：与对照组比较，COPD稳定期组和急性加重期组患者的MoCA、MMSE评分显著降低（P＜0.01）；与COPD稳定期组比较，COPD急性加重期组患者MoCA、MMSE评分降低更明显（P＜0.01）；提示COPD患者合并有认知功能障碍，且随着病情急性发作，认知功能呈明显下降趋势。

引起COPD 脑损伤的因素较多，最主要机制可能是缺氧和肺功能低下，而炎症因子在COPD 的病情发展、急性加重及预后中起到重要作用。IL-8和IL-6均是参与COPD气道发生炎症反应的细胞因子，IL-8通过诱导气道黏膜中的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润，加重炎症反应；IL-6是由活化的单核细胞、巨噬细胞及成纤维细胞等分泌的细胞因子，直接参与COPD气道炎症损伤。本组结果显示：与对照组比较，COPD稳定期组和急性加重期组患者外周血IL-8和IL-6水平明显升高（P＜0.01）；与COPD稳定期组比较，COPD急性加重期组患者外周血IL-8和IL-6水平升高更明显（P＜0.01）。说明COPD患者体内炎性因子IL-8和IL-6水平显著增加，且随着急性加重患者体内的炎性反应加剧。经Spearman相关性分析，COPD稳定期、急性加重期、急性缓解期患者外周血IL-6水平与认知功能指标MoCA、MMSE评分呈负相关，提示了COPD患者体内升高的IL-6可能通过加剧脑微血管损伤，加重认识障碍。

IL-8通过促进中性粒相关性炎症发生，使中性粒细胞、T淋巴细胞在患者的呼吸气道浸润、聚集，异常高表达的IL-8可透过以脑微血管内皮为主要结构基础的血脑屏障，改变脑细胞膜通透性导致细胞水肿，从而影响中枢神经系统突触的连接，最终损伤认知功能［4］。本研究经Spearman相关性分析，COPD稳定期、急性加重期、急性缓解期患者外周血IL-8水平与认知功能指标MoCA、MMSE评分呈负相关，说明了COPD患者体内高表达的IL-8可能经损伤脑微血管，进而损伤患者认知功能。COPD引起的认知功能障碍并非不可逆，早期的干预对改善患者的认知功能也具有重要的意义。有研究认为，COPD患者体内CO2浓度的增加也可能在一定程度上引起认知障碍，本研究所纳入对象的PCO2为35～45 mmHg，在正常范围，认为对认知功能无明显影响。