静息态脑MRI分析1型糖尿病患儿脑实质改变与认知功能障碍的关系

竺陈 荀冲 张晓军

[摘要] 目的 探究1型糖尿病（T1D）對幼儿脑实质改变和认知功能的影响。 方法 纳入2017年1～12月南京医科大学附属儿童医院（以下简称“我院”）儿童内分泌遗传代谢科就诊的T1D患儿40例为T1D组，另随机选择来我院体检健康儿童40名为非T1D组。两组在行脑MRI检测前后，均接受糖化血红蛋白（HbA1c）检测。由专业人员对纳入研究的所有儿童进行IQ测试以及大脑神经发育相关评分。对所有儿童进行静息态功能磁共振（rsfMRI）扫描，采用SPM8软件对rsfMRI数据进行预处理，基于GIFT软件进行种子连接ICA分析。相关性分析采用Pearson相关性分析。 结果 两组IQ水平差异无统计学意义（P > 0.05）；大脑执行、学习记忆和处理能力评估中，评分较非T1D组患儿低，但差异无统计学意义（P > 0.05），考虑样本量不足和/或观察评估年龄较小的因素。T1D组的个体中脑连接增加，体现在左侧额叶、左侧楔前叶，右侧小脑和左侧颞上回前部连接增加。这些异常连接与血高HbA1c水平、大脑认知功能之间不存在相关性（P > 0.05）。 结论 儿童T1D患者脑区之间连接增加，但与高HbA1c水平、大脑认知功能之间无明显相关性，可能与所纳入的研究样本量少、观察时间短等因素有关。

[关键词] 静息态功能磁共振；1型糖尿病；儿童；相关性分析；认知障碍

[中图分类号] R445 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（a）-0123-04

[Abstract] Objective To study the effect of type 1 diabetes （T1D） on the brain parenchyma changes and cognitive function in children. Methods Forty children with T1D admitted in the Department of Childhood Endocrinology and Metabolism， the Affiliated Children′s Hospital of Nanjing Medical University （“our hospital” for short） from January to December 2017 were included as the T1D group. Another 40 children examined in our hospital for physical examination were involved in non T1D group. Both groups were detected blood HbA1c before and after MRI. All children enrolled in the study were underwent IQ tests and evaluated brain developmental-related scores by professionals. Resting state functional magnetic resonance （rsfMRI） scans were performed on both groups. The rsfMRI data were preprocessed by SPM8 software， and the seed connection ICA analysis was performed by GIFT software. Pearson correlation test was used to analyze the correlation. Results There was no significant difference in IQ levels between the two groups （P > 0.05）. For the brain performance， learning， memory and treatment ability， the scores of children with T1D were lower than those in non T1D group， but there was no significant difference （P > 0.05）， considering lack of samples and/or young age. The brain connections in the T1D group increased， including the left frontal lobe， the left anterior wedge anterior， the right cerebellum and the left anterior superior gyrus. There was no correlation between these abnormal connections and HbA1c level， brain cognitive function （P > 0.05）. Conclusion The connections of brain regions in children with T1D increase， but there is no significant correlation between HbA1c level， cognitive function and these abnormal connections. It may be related to the factors such as small sample size and short observing time.

[Key words] Resting state functional magnetic resonance； Type 1 diabetes； Children； Correlation analysis； Cognitive impairment

1型糖尿病（T1D）又称胰岛素依赖型糖尿病，以儿童和青少年为高发病对象。T1D起病急骤，如不能控制会导致患者短时间内血糖波动巨大，易发生酮症酸中毒并发症等，严重危及生命[1-2]。该疾病发病特征对幼儿患者来说，由于该人群饮食和运动模式不易自制，更容易发生血糖剧烈波动[3]。由于人类大脑主要依靠葡萄糖代谢，所以长期的短时间内血糖异常波动将对大脑的正常代谢产生干扰，并且幼儿的大脑处于生长发育阶段，大脑功能尚未完全发育成熟，故而T1D是影响患儿的脑部发育而产生结构及功能改变的因素之一[4-5]。既往研究表明，被诊断为T1D的年龄越小（<4岁），患儿晚期发展成神经、心理相关缺陷的可能性越高[6]。因此，更好地了解血糖波动对幼儿大脑结构产生的变化以及对脑功能的影响，将有助于临床医生更好地评估T1D患儿远期发生认知及脑部病变的风险。既往研究报道，采用静息态功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI）扫描检查成年的T1D患者与非T1D患者之间大脑脑区之间的连接，结果发现脑区之间连接增加并与高糖化血红蛋白（HbA1c）呈正相关[7-8]。可见，成年T1D患者脑实质对机体慢性血糖波动呈现代偿性改变。因此，本研究以T1D患儿（6～10岁）为研究对象，探究T1D对幼儿脑实质改变和认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1～12月南京市儿童医院（以下简称“我院”）儿童内分泌遗传代谢科就诊的T1D患儿40例为T1D组，其中女21例，男19例。诊断标准：有典型糖尿病症状，随机血糖≥11.1 mmol/L，或不仅一次空腹血糖≥7.0 mmol/L，和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L者。纳入标准：诊断为TID儿童，年龄6～10岁；患儿必须满足脑MRI检测前2 h之内和检测后以及脑认知功能评估前的血糖水平均在3.89～16.67 mmol/L。排除标准：患有其他代谢类疾病患者。另随机选择来我院体检健康儿童40名为非T1D组，其中女19名，男21名。纳入标准：排除T1D，无其他代谢性疾病，年龄6～10岁。本研究获医院医学伦理委员会批准同意，所有患儿家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血糖与认知功能评估检测 T1D组与非T1D儿童在行脑MRI检测前后，均接受血HbA1c检查。由专业人员对纳入研究的所有儿童进行IQ测试，根据幼儿年龄选取相应的韦氏学龄前及小学生智力量表、韦氏儿童智力量表。

1.2.3 rsfMRI扫描 rsfMRI采用美国GE公司生产的MR7503.0T超导磁共振机，扫描序列采用梯度回波单次激发的平面回波成像序列，配套头部正交线圈。选择梯度回波单次激发的平面回波成像序列（GRE-EPI序列），扫描参数：翻转角80°，分辨率64×64，矩阵64×64，层厚5 mm，间隔0，TR 2000 ms，TE 35 ms，FOV 240 mm，掃描层数35层，扫描时间6 min 10 s。扫描时嘱入选者平卧闭目，平静呼吸，使用橡皮耳塞降低噪音，减少头部及其他部位的主动和被动运动。

1.2.4 rsfMRI数据处理及DMN网络分析 采用SPM8软件对rsfMRI数据进行预处理。主要步骤包括：去除前10个时间点数据，行时间校正、头动校正。头动参数的剔除标准为：最大头动平移不超过2.0 mm且在三维坐标任一方向旋转角度不超过2.0°。基于GIFT软件进行种子连接ICA分析。主要步骤包括：利用最小描述长度准则（MDL）进行独立成分数目的估计，得到最佳独立成分数目为25，并将此数值用于每个被试，进行ICA成分分解。每个独立成分均代表某一个特定网络的空间分布，也提供了成分内功能连接强度的信息，使用Z值表示。DMN网络成分的辨认和选取：应用该软件内的DMN模板进行空间匹配分析，观察每空间分布情况（主要包含楔前叶、内侧前额叶、双侧顶下小叶等）、时间序列的波动及低频振幅峰值等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 12.0软件对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，相关性分析采用Pearson相关性检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组认知情况及HbA1c比较

T1D组患儿IQ水平同非T1D组患儿比较差异无统计学意义（P > 0.05）；此外，大脑执行、学习记忆和处理能力评估中，T1D组患儿评分较非T1D组低，但差异无统计学意义（P > 0.05），考虑样本量不足和/或观察评估年龄较小的因素导致。见表1。

2.2 两组大脑功能连接差异比较

基于种子技术的脑功能连接分析结果提示，所选定的大脑区域成像差异与T1D的血糖失调有密切相关性。具体而言，观察到T1D组的个体中脑连接增加，与非T1D组相比，主要体现在左侧额叶、左侧楔前叶、右侧小脑、左侧颞上回前部。见表2。

2.3 相关性分析

对T1D组患儿的脑连接与血高HbA1c水平、大脑认知功能之间进行相关性分析，结果提示，大脑异常连接与血HbA1c水平、大脑认知功能之间不存在相关性（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

目前，研究表明糖尿病患者并发认知功能障碍的混杂因素包含了遗传、年龄和性别因素。随着糖尿病并发认知功能障碍患者（尤其是T1D患者）的人群越来越多，对认知功能障碍的早期评估、发病机制以及病理生理变化的研究，将有助于糖尿病并发认知功能障碍的风险评估、早期诊断与早期干预的开展。在这些已知的混杂因素中，年龄因素极有可能影响患者的注意行为，而同时T1D患者导致的认知功能障碍表现与老年患者老龄化特征相似。这提示糖尿病患者长期高血糖刺激产生的毒性反应可能与衰老发生有着相同的机制。此外，研究表明，T1D患儿发生认知功能障碍的严重程度与患病年龄存在明显相关性，患儿在4岁之前罹患T1D，则后期发生脑认知功能障碍的概率与严重程度更重[9]。

雖然很多研究表明血糖水平的波动对脑功能有着重要的影响，但其机制仍然未完全阐明。目前，多数学者认为血HbA1c水平高低与认知障碍发生相关，并可能加速认知障碍的进程[10]。然而，也有部分研究者认为血糖水平与认知障碍之间没有相关性。支持高血糖水平促进脑认知功能障碍的研究者，对其机制阐述大致包括以下几个方面：一方面，慢性高血糖可通过促进血管壁的糖基化终末产物的积累而干扰一氧化氮的合成，最终加速衰老相关的动脉粥样硬化进程[11]；另一方面，高血糖导致活化的蛋白激酶C在脑组织中的表达增加，促进超氧化物产生增多，而进一步导致多羟基化合物途径的激活，进而导致神经损伤的等级级联发生，最终加速认知功能障碍的发生进程损害脑认知能力[12]。此外，由于T1D发病特征及治疗方法的限制，常常导致患儿高胰岛素血症，从而反复发生低血糖反应；在动物实验中证明，反复发生低血糖对脑组织有着严重的脑损伤甚至会导致死亡；当研究者将血糖水平降至0.12～1.36 mmol/L，并持续30～60 min后，可见神经细胞大量坏死，并且检测到细胞外天冬氨酸大量积累并伴有碱血症，这些均提示长期过度的低血糖刺激将对神经细胞产生不可逆的损害；此外在体试验中观察到大脑皮质、基底节和海马结构这些掌管大脑认知功能的区域对低血糖刺激最为敏感[13-14]，因此也最可能发生细胞坏死和神经胶质增生，这也提示大脑认知功能的维持与血糖的控制有着重要的相关性。

功能磁共振成像技术的发展为研究精神疾病机制提供了机会。该技术通过血氧饱和度水平依赖原理收集和分析数据，并且可以获得神经活动的时间和空间分布，从而直观地观察神经病变[15-16]。目前，少数研究机构已将此技术用于研究糖尿病性脑病。据报道，当进行记忆任务时，大脑相关功能区域被激活的程度显著低于健康同龄人群；而当进一步提高记忆任务难度时，患者额叶激活的程度出现进一步降低趋势[17-18]。另一方面，使用静息状态功能连接算法，发现糖尿病患者的神经功能在扣带回屈折回到全脑后降低，并且与身体中的胰岛素抗性水平相关[19-22]。在整个大脑功能区域中，2型糖尿病患者左侧正面区域和感觉运动区域的损害更为明显，这表明糖尿病在大脑认知障碍的发生中起着重要作用。

在本研究中，采用rsfMRI检查儿童T1D患者与非T1D者之间大脑脑区之间的连接，结果发现脑区之间连接增加，但与高HbA1c、儿童大脑认知功能之间无明显相关。这一结果考虑与所纳入的研究样本少、观察时间短等因素有关。因此，大样本、多中心的前瞻性及横断面研究仍是需要的。本研究的结果为临床了解血糖波动对儿童脑认知及结构改变的影响提供理论及实践基础，为更好地治疗儿童T1D提供可靠依据。

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（收稿日期：2018-05-08 本文编辑：金 虹）