从新版美国眼科临床指南(PPP)反思特发性黄斑裂孔手术中内界膜的处理

王克岩 徐格致

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031)

黄斑裂孔(macular hole, MH)是发生在黄斑中心小凹处视网膜神经上皮的全层缺损。大多数MH的发病没有明显诱因，称为特发性黄斑裂孔(idiopathic MH，IMH)。继发于高度近视、视网膜血管性病变等其他眼病，以及眼外伤或内眼手术后发生的MH不在此列。

IMH是眼科临床常见的眼底病变之一。根据我国北京地区进行的流行病学调查，IMH的患病率为0.09±3.04%[1]。临床症状包括视物变形和视力下降。国外临床研究随访3～5年，70%～80%的IMH患眼视力降至20/200或更低，其余20%～30%的患眼视力为20/70～20/100[2-4]。

MH一度被认为无法治愈。Johnson和Gass[5]关于IMH的理论为玻璃体手术治疗提供了依据。1991年Kelly等[6]首先报道了玻璃体切除手术治疗IMH的临床疗效。得益于玻璃体手术设备、技术和理念的不断更新，目前IMH的一次手术闭合率可达90%或更高。鉴于黄斑区视网膜功能在视觉上的特殊性，当下手术成功率、视功能恢复效果尚有提升空间；大直径、复发性或第1次手术失败的MH孔仍然是无法回避的挑战。

2017年，美国眼科学会对其2014年发布的IMH临床指南(Preferred Practice Pattern，PPP)进行了修订，推荐在IMH的玻璃体手术中进行内界膜(internal limiting membrane, ILM)剥除。临床上围绕ILM剥除还有一系列细化的问题值得进一步探讨。

1 剥除ILM是IMH手术中的重要环节

1988年，Gass[7]通过详细的临床观察阐述了IMH的发生和发展过程。Gass准确的论述成为人们对IMH认识过程中的里程碑。后续采用视网膜光学相干层析成像(optical coherence tomography, OCT)获得的黄斑区视网膜断层图像[8-9]以及在玻璃体手术中的观察[10-11]印证并不断充实着Gass的理论。

临床上普遍认同：黄斑中心凹处视网膜受到持续前后以及切线方向的牵引力是造成IMH的直接原因。导致IMH的牵引力主要来源于玻璃体和胶质细胞。当发生不完全玻璃体后脱离时，粘连在黄斑中心凹处的玻璃体后皮质形成前后方向持续的牵引力。位于视网膜内表面的ILM有多种蛋白聚糖成分，增强其与玻璃体皮质的黏附[12]，尤其是距离中心小凹半径250 μm和 750 μm玻璃体和视网膜粘连最紧密的环形区域[13-14]。即便发生完全后脱离，仍有小部分玻璃体残留在ILM表面参与形成黄斑切线方向的牵引力。对IMH患眼ILM的组织学观察提示：胶质细胞、肌成纤维细胞和视网膜色素上皮细胞等利用ILM作为支架在视网膜表面增殖、移行，这些细胞成分的收缩是IMH发生、发展的另一作用力[15]。电镜和ILM特异性染色结果都提示：在ILM的内表面，玻璃体和前膜的残留程度与黄斑裂孔的直径以及分期相关[16]。玻璃体手术中剥除ILM可彻底清除视网膜表面的玻璃体和胶质细胞，解除引起IMH的牵引力，有助于IMH(尤其是大直径IMH)闭合。

在IMH玻璃体手术中剥除ILM的另一部分理由来自ILM本身。视网膜50%的硬度源于ILM；ILM的抗机械力强度超过其他视网膜层次的1 000倍[17]。ILM剥除后视网膜的顺应性增加，颞侧视网膜有向视盘方向移动的趋势，有利于IMH闭合[18]。另外，因ILM由Müller细胞的足板所形成，剥除内界膜还可能促发视网膜胶质细胞的增生反应[17,19-20]。

自1997年Eckardt等[21]首次报道剥除ILM治疗IMH以来，多个随机临床试验先后证实了ILM剥除对于提高IMH闭合率的作用，支持在2～4期IMH手术中采用ILM剥除[22-24]。一项涵盖50个临床研究、共计5 480例IMH手术的Meta分析提示：对比剥除和不剥除ILM的IMH术眼，ILM剥除眼的复发率更低(分别为1.18%和7.12%)[25]。目前，ILM剥除已经成为IMH玻璃体手术中的重要环节。

2 ILM剥除后视网膜形态和功能改变

在充分运用ILM剥除这一手术操作的同时，主刀医师还应考量一系列可能由此产生的视网膜形态和功能改变，权衡利弊。

进行ILM剥除时，剥膜镊抓起内界膜并做撕除的过程中常见视网膜点状出血。不可避免的手术损伤还包括弧形视网膜神经纤维层水肿(swelling of the arcuate retinal nerve-fiber layer, SANFL)和神经纤维层分离(dissociated optic nerve-fiber layer, DONFL)。

SANFL表现为对应于ILM剥除区域的弧形、高自发荧光带，频域OCT图像上该区域视网膜神经纤维层增厚[26]。尽管会自行消退并不对视力造成明显影响，但SANFL终究代表着Müller细胞足板损伤后的亚临床视网膜创伤。随着水肿消退，ILM剥除区域内的神经纤维层逐渐变薄，尤其是黄斑中心凹颞侧更为明显[27]。

DONFL在en face OCT 图像中表现为神经纤维层的一个个小凹陷。通过电镜观察，在被剥除的ILM上所见到的Müller细胞碎片可与DONFL的小凹陷对应[28]。尚不确定DONFL是否会造成视功能的损害，有研究[29]提示微视野缺损和黄斑视敏度降低。

ILM剥除术后，黄斑中心小凹与视盘的距离缩小，这与黄斑中心凹鼻侧视网膜增厚、颞侧视网膜变薄相关[18,30]；视网膜的移位呈向心性，但水平方向比垂直方向明显，中心凹颞侧比鼻侧明显[30-31]。患者视物变形与黄斑中心凹移位的程度有关[31]。

关于ILM剥除对于黄斑功能的影响莫衷一是。2017版PPP认为：目前已有的研究并未提供有力的证据证实ILM剥除影响术眼视力预后。由于黄斑区视网膜功能的特殊性，最佳矫正视力并不是一项全面的指标。ILM剥除后对视功能的影响可能需要更细致、敏感的检测方法和设备。Terasaki等[32]研究发现，ILM剥除区域的视网膜电图b波恢复迟缓，提示ILM剥除对于内层视网膜功能存在影响。

3 并非所有IMH都需要剥除ILM

并非所有IMH都必须剥除ILM才能闭合。从自然病程看，部分IMH可以自愈，这一现象多见于小直径IMH；从治疗来看，玻璃体手术也不是唯一的方法，部分IMH通过玻璃体腔注射奥克纤溶酶(Ocriplasmin)或膨胀气体的方法也能成功闭合。接受玻璃体手术治疗的一部分IMH患眼，不进行ILM剥除也能获得一定的手术成功率[24]。

临床上，直径>400 μm、病程超过6个月的IMH手术后闭合率较低；大多数主刀医师常规进行ILM剥除[20]。从“最小量手术”的原则出发，对于小直径IMH，尤其是直径<250 μm的IMH是否有必要剥除ILM尚有不同看法。Tadayoni等[33]的研究提示：对于直径<400 μm的IMH保留ILM对预后并无明显影响。Christensen等[34]的研究提示，2期IMH不剥除ILM的术眼视力预后优于ILM剥除组，但3期IMH的术眼剥除ILM与否对于视力预后未见明显差异。除IMH的直径、分期和发病时间因素外，术前和术中的其他线索也可能有助于评估是否需要剥除ILM，例如术前OCT图像中IMH孔缘是否存在明显的玻璃体后皮质牵拉、IMH在B-Scan图像中的形状、术中ILM染色是否均匀[16,35]。

对每一例IMH都“一刀切”剥除ILM并不符合精准医疗的宗旨。

4 针对特定IMH的ILM剥除范围有待摸索

在2017版PPP中未就IMH手术ILM剥除的范围加以具体说明。

迄今为止，关于大范围或小范围ILM剥除孰优孰劣缺乏有力的临床证据。一项前瞻性研究结果提示：ILM剥除半径为1 DD和1.5 DD的2组术眼IMH闭合率没有显著差异，但大范围ILM剥除组的术眼视力低于ILM不剥除组且神经纤维层变薄更明显[36]。Bae等[37]比较ILM剥除直径为0.75 DD和1.5 DD的2组术眼视力预后无明显差异，但扩大ILM剥除范围有助于改善患眼视物变形。

目前，针对不同的IMH最适当的ILM剥除范围也尚不清楚。尽管大多数主刀医师剥除直径大约2 DD的ILM，但文献报道的ILM剥除范围为0.5～3 DD或更大。因扩大ILM剥除范围有助于第1次手术失败的MH成功闭合，所以有医师提出所有MH都应做大面积的ILM剥除。鉴于额外操作可能带来的损伤与风险，针对不同MH可能有一个刚好满足裂孔闭合所需的最小ILM剥除范围。超过该最适范围的ILM剥除虽可保证黄斑裂孔的闭合，但同时也需以更显著内层视网膜形态改变和更多潜在视功能损伤为代价。

5 不同内界膜术式的探索

2010年Michalewska等[38]首先报道ILM剥离、翻转填塞用于治疗直径>400 μm 的4期IMH。实践证明该术式可有效提高IMH的手术成功率，并被扩展用于高度近视眼MH的治疗[39]。2015年Michalewska等[40]又报道了仅做黄斑颞侧ILM剥离，然后向鼻侧翻转覆盖MH的手术方式。尽管ILM剥离的面积减少，但术眼仍取得了与最初ILM翻转、填塞相近的MH闭合率和视力改善。

为降低医源性损伤，除剥除ILM的方法外，还有一些不涉及黄斑中心甚至完全不剥除ILM的手术方式。2014年，Ho等[41]将保留中心凹的ILM剥除技术(foveal sparing ILM peeling)用于治疗小直径、早期IMH。该术式保留了距离黄斑中心小凹400 μm范围内的ILM，以减少ILM剥除对于黄斑中心凹处视网膜的损伤，有利于保护黄斑中心凹处视网膜结构的完整性，手术创伤小。内界膜刮拭技术(ILM abrasion technique)完全不剥除ILM，使用钻石刷轻轻地在黄斑区1 PD范围内视网膜表面做环形和由外向内的刮拭，意图是去除ILM表面黏附的玻璃体和前膜组织，同时也有助于使ILM变薄并使ILM与其下相邻的内层视网膜组织之间的连接变疏松；另外，刮拭动作还可能刺激视网膜胶质细胞的活性有助于MH的修复。2015年Mahajan等[42]报道了在100例2～4期MH患眼采用这项技术的临床研究结果：采用ILM刮拭技术的术眼一次手术成功率以及视力预后与ILM剥除的术眼相近，不同分期的MH闭合率没有显著差异。

即使是面对初次手术未闭合的难治性MH，ILM也并非是唯一选择。晶状体的前、后囊膜可替代剥离的ILM用于促进MH闭合。2016年，Chen等[43]报道了将自体晶状体前囊膜或后囊膜移植治疗20例难治性MH的研究结果：10例采用前囊膜移植的MH均成功闭合；10例采用后囊膜移植的MH有5例闭合，3例部分闭合，2例未闭合；所有接受晶状体囊膜移植的术眼视力均有不同程度的改善。2018年Peng等[44]报道了将晶状体囊膜移植与自体全血联合用于难治性MH的临床疗效，10只术眼中9眼MH成功闭合，1眼MH部分闭合。

尽管诸多改进术式还有待临床验证，但一系列改良ILM剥除、 保留ILM，甚或替代ILM的手术方式出现可能提示：ILM并非治疗IMH的唯一路径。

6 结语

临床上对于IMH的认知与诊治经历着一步一步深入的历程。对难治性MH手术的探索固然展示出医者为救治患者而不懈的坚持，对于常见IMH手术细节进一步的反思和完善也体现了深入思索的智慧。探讨切实可行、可供临床参照的标准，根据IMH的具体情况制订ILM处理的个性化方案可能是未来努力解决的问题。