硅油眼内填充后对视网膜及视神经的影响

金琴辉 张昕 杨友谊

(浙江省台州恩泽医疗中心(集团)路桥医院眼科 台州 318050)

硅油首先被Cibis[1]介绍使用于视网膜脱离手术，现已被广泛应用于诸如复杂性视网膜脱离[2-3]、增生型糖尿病性视网膜病变[4]、严重的眼后段外伤[5]、病毒性视网膜炎[6]、感染性眼内炎[7]等各类玻璃体视网膜手术中。当今，硅油已经成为玻璃体腔长期填充的首选，并被认为是相对安全、有效的。

随着眼科高精密检查仪器如光学相干层析成像(optical coherence tomography,OCT)、视网膜血流分析仪等的开发应用及组织病理学技术的发展,以及对硅油相关并发症研究的深入，硅油对眼内组织产生的影响，尤其是视网膜、视神经的相关病变逐渐被人们所认识，这些变化具体如何表现、如何发生以及带来何种影响值得我们探知。本文着重对传统硅油眼内填充后，视网膜、视神经相关组织结构及病理学方面的变化及机制作一综述。

1 硅油理化性质及常见并发症

眼内填充用的传统硅油为聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane,PMDS)，分子式为CH3[Si(CH3)2O]nSi(CH3)3，是一种无色、无味、透明且不容易挥发的液态物质。它具有较好的耐热性、疏水性、电绝缘性、生理惰性，并能完全透过可见光；比重约为0.97 g/cm3,屈光指数约为1.404，对水的表面张力为40 mN/m；其理化性能取决于硅氧烷链长度及其侧基和终基的性质，硅氧烷链越长，其黏度越大,一般临床使用的硅油黏度为1 000～5 000 mPas。

硅油在玻璃体腔填充时有屏障隔离、内部顶压、空间限制、血液稳定等作用，故硅油可在眼内较长期留存[8]。其常见并发症有继发性青光眼[9-11]、并发性白内障[10,12]、带状角膜变性及角膜内皮失代偿[9-10]、硅油乳化[9-10]；以上这些并发症主要归因于硅油在眼内的长期填充[10]，尤其是硅油乳化与填充时间密切相关[13],并促使其他并发症的发生；所以临床多主张术后3～6个月给予硅油取出以减少上述并发症的发生。那么硅油是否有潜在的视网膜、视神经毒性尚需接下来进一步探讨。

2 硅油眼内填充后对视网膜及视神经的影响

2.1 对视网膜的影响

2.1.1 对视网膜大体结构的影响 硅油填充后视网膜会发生结构紊乱，其大体结构改变主要表现为以下4个方面：视网膜前膜的增生、视网膜组织的硅油渗入、黄斑微囊肿形成及视网膜变薄。

钟秀凤等[14]通过观察有眼内硅油填充术史的眼球摘除标本，证实了这一典型的硅油相关视网膜病变的存在：视网膜结构紊乱及眼内增殖膜形成，其硅油小滴浸润在视网膜层间及增殖膜中，甚至在硅油存留>60个月的3例病例中均发现视网膜组织完全被纤维增殖膜所替代。视网膜前膜一般发生于硅油填充术后平均5周左右的时期，主要位于下方视网膜，这与一些代谢产物及炎性介质、炎症细胞因不能渗入玻璃体腔继而存留在硅油泡下方与视网膜内界膜之间的组织间隙后的长期刺激有关[15]。那么除了上述继发性因素之外，硅油与视网膜前膜的发生是否有直接相关性？近来的一些组织学检查发现，乳化的硅油小滴通常位于视网膜前膜内或前膜下[16-17],且前膜组织中被发现硅油小滴及吞噬了硅油小滴巨噬细胞的存在。Wickham等[17]指出有60%的视网膜层间存在硅油小滴病例中发现并发视网膜前膜，并伴随一些炎症介质及免疫反应。以上这些研究都揭示了乳化硅油小滴与视网膜前膜的发生存在密切联系。

基于OCT极高的分辨率，学者们[18-19]开始陆续通过OCT在活体视网膜内、视网膜下及视网膜前膜下均观察到了乳化硅油小滴的存在。Mira等[20]甚至通过电子显微镜观察到视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)细胞吞噬乳化硅油滴的证据，以此印证了活体组织中硅油可渗入视网膜及其周围组织。这种改变也有时间相关性，硅油眼内填充时间越长，其上述改变发现率也就越高。Odrobina等[18]的一个OCT观察研究发现，在硅油玻璃体腔填充1个月内硅油未发生乳化，也无硅油小滴位于视网膜内；在硅油填充3个月时即有20.8%的病例发现视网膜内存在硅油小滴。这种硅油渗入视网膜的机制尚不明确，有学者[17,21]认为这种改变只发生于视网膜结构相对疏松、易致硅油机械性逸入或在填充术中已经存在视网膜下硅油的病例中。

黄斑微囊肿的形成也是硅油填充术后并发的视网膜结构改变的一个表现[22]。Shalchi等[22]利用频域OCT(spectral domain OCT,SD-OCT)观察到内核层出现空泡改变及灶性视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer,RNFL)缺失，并推测这些空泡即为乳化的硅油滴，认为黄斑显微囊肿的改变代表着乳化硅油滴，这些改变可能预示着硅油的视网膜毒性。同样有学者[18]指出黄斑囊样水肿患者的视网膜层间囊状间隙内更容易发现硅油小滴的存在，进一步从侧面印证了两者发生的相关性。但这种改变具体如何发生我们不得而知。Shalchi等[22]推测这种改变可能与硅油引发Müller细胞的排钾功能障碍有关。或者基于以下观点：由于神经节细胞的轴突线粒体丰富，对缺氧及光毒性易感，尤其表现在有最小轴突的神经节细胞中，而这些有最小轴突的神经节细胞主要分布在黄斑区尤其是黄斑中心凹，由此导致细胞功能障碍、变性等改变，产生了黄斑微囊肿。除了黄斑微囊肿的存在，另有学者[23]也通过对硅油取出前后SD-OCT的一组病例研究中发现，在硅油填充术后有50%的病例存在视网膜内微囊肿，而给予硅油取出后这种改变可降低到33%，这也进一步提示了硅油对视网膜结构的影响。

近年来，有持续文献[20,24-25]报道硅油填充术后会发生视网膜变薄,这种改变与硅油填充术后视网膜代谢障碍及视网膜血管血氧含量的下降、神经元细胞的凋亡等多种因素相关，是视网膜退变后的结局。有研究[26]发现在视神经萎缩病例中，内核层多发小囊腔样空隙，推断Müller细胞发生蜕变，被认为是视网膜厚度变薄的前期改变。所以，从某种程度上讲，黄斑微囊肿或视网膜内囊肿的形成也是视网膜退行性改变的表现。

2.1.2 对视网膜血管及血氧含量的影响 由于硅油填充后的重力影响及对视网膜的机械压力，可能会对视网膜血液流变学产生影响。通过激光检眼镜扫描联合静脉注射荧光素钠检查发现[27]，在硅油眼内填充术后3～5 d，其视网膜动、静脉回流时间延长。同样，Kubicka-Trzaska等[28]通过多普勒激光扫描发现在硅油填充术后1个月黄斑微循环血流量显著减少。这些微循环的改变除了硅油重力及对视网膜机械压力外，另一个因素即是硅油对视网膜微循环系统的毒性，这早在1972年即有学者猜想硅油小滴滤过到视网膜动脉而造成动脉的机械性阻塞，并在实验室条件下找到了视网膜动脉里存在硅油小滴的证据[29]。此外，因玻璃体腔硅油填充会阻碍视网膜表面与玻璃液之间的氧气交换及视网膜的新陈代谢[30]，同时因为光感受器所在的外层视网膜组织耗氧量高，视网膜的血氧不足可能会促使视网膜外层组织的相关病理改变，如神经上皮层的变薄、浅层脱离甚至萎缩。总之，上述视网膜血液流变学上的改变归因于硅油对视网膜微循环系统的毒性及机械压力，并伴随着视网膜组织结构的损害。

除了硅油填充早期即有视网膜血液流变学上的改变外，在硅油填充后期视网膜的血管结构也会进而发生改变，表现为视网膜血管变细，部分有血管白鞘形成甚至血管闭塞[31-32]。这种视网膜血管结构性改变的发生与硅油填充时间密切相关。有研究[33]发现,硅油眼内填充9个月内，视网膜动脉管径无明显变化，动脉血氧含量无明显下降；而>9个月硅油小滴会渗透到视网膜中且视网膜动脉明显变狭窄，并以此影响视网膜的血氧交换；而在给予硅油取出后其动脉管径又加宽了。另一个研究[34]也证实了硅油对视网膜血管改变的时间相关性，他们认为在硅油填充6个月时，视网膜血管形态并不表现出任何异常改变，缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α， HIF-1α)及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)也未呈现出集聚的现象。

视网膜血管结构的改变，以及视网膜血流减缓，视网膜血氧含量的下降，这些因素进一步造成了视网膜的营养障碍及细胞内部代谢紊乱，进而产生视网膜一些细胞的选择性丧失，视网膜组织结构上表现为变性及厚度变薄甚至局部萎缩[32]。

2.1.3 对视网膜微细结构及超微结构影响 硅油眼内填充后会发生视网膜组织结构及细胞的超微结构改变，这些改变主要位于视网膜外丛状层，并与水平细胞、双极细胞以及光感受器突触末端的消失过程有关。这在摘除眼及实验条件下硅油填充眼上都有发现，并且这些改变一般都发生于硅油填充后6个月～1年的时间[21,35]。一项对硅油眼内填充后视网膜超微结构及组织形态影响的实验研究[36]发现，在硅油填充后2个月视网膜电图(electroretinogram,ERG)的b波波幅明显下降；术后6个月后极部视网膜厚度下降；视网膜超微结构及组织形态改变在术后3个月出现较严重的病理改变，表现为神经节细胞及内核层细胞的变性，透射电镜发现其盘膜、细胞质、细胞核及线粒体等细胞器均出现水肿及坏死；并且这些改变会随着硅油填充时间的延长，其组织结构的损害及细胞变性的程度更重。这种硅油相关视网膜的神经元细胞数量的减少[24]及视网膜光感受器细胞的空泡样改变[37]是引起视网膜变薄的主要因素，与视力损害息息相关。硅油对视网膜超微结构的改变不光体现在视网膜神经上皮层，同时也体现在RPE层。Sachdeva等[20]的一项研究则强调了直接接触硅油可能会影响RPE细胞的行为，引起RPE细胞内结构成分的改变，其细胞内被发现含有硅油滴、单分散的膜结合黑色素颗粒、胶质组织和纤维基质；RPE细胞行为的改变促使了增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy, PVR)的发生、发展，并与硅油填充状态下牵引性视网膜脱离相关。总之，不管是视网膜大体上的构架改变或血管结构及血液流变学上的改变，还是视网膜细微、超微结构的病变，它们都是环环相扣，相互影响，互为因果的，并对视网膜解剖复位及视功能预后产生一定的影响。

2.2 对视神经的影响

2.2.1 对视神经大体性状的影响及结构改变 多项研究[31,38]发现，随着硅油注入眼内时间的延长，视网膜血管逐渐变细，视乳头颜色逐渐变淡甚至变得苍白，并且同时伴有视野的缺损。对于其发生原因的讨论，黄欣等[39]在一项关于硅油相关视神经萎缩多因素回归分析的研究中，提示慢性眼压升高是硅油注入术后视神经萎缩发生的唯一危险因素，而与手术前情况、硅油在眼内存留的时间以及有无硅油乳化及手术并发症无关。但是也有学者[31]发现，即使硅油填充术后并无高眼压病史的部分患者，也发生了视乳头颜色变淡及视野损害；同样Knecht等[40]也未发现高眼压与硅油相关视神经病变的直接联系。总之，无论是硅油填充术后继发高眼压导致的二次损害，或硅油毒性导致的直接损害，硅油相关视神经病变确实存在。

那么，硅油相关视神经病变具体如何表现？对硅油填充后乳化的兔眼球组织标本观察发现，视神经的神经胶质细胞胞质内一些细胞器发生变性：如线粒体肿胀及嵴崩解，细胞核内染色质浓缩凝聚，有髓神经纤维变细，神经髓鞘板层分离等改变[41]。在一项实验研究[42]证据也显示，填充硅油长达12个月以上的兔眼有髓神经纤维显著减少。这些组织病理学研究及实验研究都揭示了在硅油填充后视神经的超微结构发生了不利影响。Caramoy等[24]在活体SD-OCT检查中发现眼内硅油填充术后会发生视网膜神经节细胞减少。Shalchi等[22]在另一项研究中也进一步发现长期硅油眼内填充后视乳头旁RNFL变薄，这与Caramoy等的研究结果是一致的，并指出此改变是硅油相关视力损害的主要因素之一。

2.2.2 硅油浸润视神经 硅油小滴可以渗入视乳头，进而进入视神经组织，导致视神经损害。Mrejen等[19]通过自适应光学仪器将活体人眼视网膜及视网膜上的硅油小滴可视化，观察到部分光感受器水平及视乳头上存在硅油小滴；同样在另一个研究[43]报道中也发现，可以使用SD-OCT观察到视乳头凹陷区的油滴。他们认为这种现象可以一部分解释硅油相关的视力损害。有学者[44]通过对一些硅油填充术后摘除的眼球进行组织病理学检查发现，最长可在球后9 mm处找到硅油小颗粒，甚至占据了视神经横截面的40%；硅油浸润后正常的视神经组织会被取代，同时其周围会伴发肉芽肿性炎症，这种炎症反应又加强了对视神经的损害。实际上，已在相关动物模型及摘除的眼球标本组织病理学研究[42,44]证实，硅油填充的神经损害与随之发生的炎症介导反应有关，他们发现炎性细胞浸润硅油影响组织能在术后1个月后即发生，炎症反应产物与硅油小滴共存于视神经组织中。有趣的是，Eckle等[45]报道了一个CT及MRI提示左侧视神经及左侧视交叉存在硅油浸润，对应视野检查提示存在偏盲，而给予硅油取出后视野缺损又得到复原的病例。但毕竟这是个例，我们还无法直接得知是否是硅油对视神经的直接损害所致。

2.2.3 对中枢神经系统的影响 硅油小滴可以通过视神经筛板穿过视神经后部，扩散至蛛网膜下隙，到达视交叉，甚至最后到达脑室、大脑组织[46-47]。根据报道提示中枢神经系统的硅油渗入主要部位在侧脑室，第三、第四脑室则相对比较少。浸润后患者大多无明显症状，但极少部分患者会有慢性顽固性头痛。

总体来讲，使用硅油玻璃体腔填充导致神经病变方面的并发症比较低，它可能与其他视网膜疾病同时发生，或合并青光眼，使它们难以鉴别，主要的风险是潜在青光眼或术后高眼压及视神经解剖异常[48-49]。而这种硅油眼外浸润的风险则更为罕见，迄今国内外只有10余例报道，以至于进行玻璃体视网膜手术中选择硅油作为眼内填充物时可能并不需要太过担心。

2.3 视网膜、视神经改变的发生机制 硅油眼内填充术后视网膜、视神经改变的可能相关机制如下。

(1)机械压力:硅油眼内填充后对视网膜、视乳头产生的机械压力导致视网膜血流减缓、血管变细、视神经营养代谢障碍，使细胞功能下降，视网膜神经元细胞及神经纤维部分丧失，最终造成视网膜变性，厚度变薄，缺血、缺氧的状态更加促进了视神经的退变。

(2)营养代谢障碍：硅油虽然在光学性能上接近玻璃体，但它并无物质交换及组织代谢功能。硅油眼内填充后，阻断了视网膜与玻璃体腔之间的液体交换，导致与硅油接触的组织如视网膜组织、晶状体上皮、角膜内皮的营养代谢及氧气交换障碍，从而这些组织细胞发生代谢紊乱、变性及选择性消失。

(3)乳化硅油小滴透过组织间隙侵入邻近组织：这一过程主要通过巨噬细胞吞噬硅油小滴，进而向周围组织浸润[15,42]。这在国内的一项硅油眼病理改变研究中也得到了印证[15]：他们通过免疫组化检查可见CD68+巨噬细胞呈散在或灶性分布于硅油侵入的组织中，其包裹油泡的膜状组织显示部分胶质纤维波形蛋白及酸性蛋白阳性。

(4)机体对硅油的排异：硅油作为异物注入眼内，机体免疫系统对此识别，进而产生免疫介导的一系列慢性炎症反应。炎症损害及长期视网膜神经上皮与色素上皮脱离会导致视网膜水肿，水肿后组织被动拉伸扩张，导致细胞间隙扩大，更利于吞噬细胞携带乳化硅油浸润视网膜内层及外层组织。同时炎症反应也导致了纤维增殖等视网膜继发性改变，进而进一步加重了对视网膜的损害。

3 展望

总体来讲，经过近50多年来的临床应用证明，传统硅油是相对安全、有效的，术后大多数患者能达到比较好的视网膜解剖复位，视功能恢复则与术前功能状态、术后并发症、手术次数等相关；一旦视网膜复位情况良好，眼内炎症及增殖反应稳定后，应给予及时取油，以减少硅油相关并发症的发生，以期得到更好的预后。虽然最新研究[23,33,50]揭示了传统硅油对视网膜、视神经所产生的一些影响，但是诸如视网膜结构异常、血液流变学改变及视网膜血管管径变化等表现是可以通过解除硅油填充而得到一定程度改善的。目前，其他眼内长期填充物仍处于开发研究阶段，并没有优于传统硅油的理想物质被发现。所以，在今后很长的一段时间内传统硅油仍会承担起长期玻璃体腔填充的主要角色。相信未来会有更为理想的玻璃体腔填充物质来替代它，这需要材料学学者及眼科学者共同努力去实现。