神经系统症状为首发表现的血栓性血小板减少性紫癜1例报告

雷玉英，黄 华*，路明亮，刘 嘉，林凡榆，蒋明远，陈 时

1.昆明医科大学第二附属医院消化内科，昆明 650031 2.昆明医科大学第二附属医院急危重症监护室，昆明 650031

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是血液科急重症，根据“五联征”或“三联征”诊断并不困难。但此病临床上少见，大多急骤起病、进展快、病情凶险、缺乏特异性临床症状和体征，容易误诊、漏诊。本病例以中枢神经系统症状为首发表现，首先考虑为脑膜脑炎或脑血管病等神经系统疾病，且患者合并痛风结石破溃感染情况，而重症感染可解释血小板低的现象。现将该病例的诊治经过报告如下，并结合文献复习，以加深对该病的认识。

1 病例资料

1.1 病 史 患者男性，37岁，因“左拇趾皮肤溃烂、渗液2周，呼之不应1 d” 于2018年11月18日来诊。患者2周前自行刺破左拇趾掌趾关节处痛风结节致局部皮肤破溃、渗液，伴左下肢活动受限，期间无畏寒、发热、寒战，无鼻塞、流嚏、咽痛、咳嗽、咯痰，无气促、心悸，无恶心、呕吐、反酸、嗳气，无尿频、尿急、尿痛、尿血，无腰痛等不适，未予特殊处理。患者3 d前无明显诱因出现抽搐1次，表现为全身肌肉强直、角弓反张、双眼向上凝视，无口吐白沫、恶心、呕吐、大小便失禁，抽搐持续数分钟后自行缓解，意识恢复，遂至当地医院就诊(具体不详)。患者1 d前自病床摔下后再发四肢抽搐，表现为意识丧失、双眼向上凝视、口吐白沫、小便失禁，抽搐持续约30 min后呼之不应，行气管插管用呼吸机辅助呼吸。

1.2 体格检查 为进一步治疗，患者至我院急诊科就诊，起病来精神、饮食、睡眠欠佳，大小便正常，体质量未测量。既往无特殊病史，有长期饮酒史。入院：体温37℃，心率113次/min，呼吸15次/min，血压149/88 mmHg，血氧饱和度94%；昏迷，查体不合作，双侧瞳孔等大等圆、直径2.0 mm、对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，伸舌不配合，皮肤、黏膜无黄染，左拇趾破溃、渗液；四肢肌力、肌张力正常，双侧病理征阴性，脑膜刺激征阴性。

1.3 实验室检查 11月18日初步辅助检查：pH 7.417, 氧分压(pO2)66.6 mmHg，二氧化碳分压(pCO2) 43.0 mmHg，碱剩余(BE) 2.8 mmol/L，碳酸氢根离子(HCO3-) 27.0 mmol/L，乳酸1.2 mmol/L，提示Ⅰ型呼吸衰竭；肌钙蛋白I(cTnI) 0.22 ng/mL，肌红蛋白(MYO)208.4 ng/mL，肌酸激酶同工酶(CK-MB)1.2 ng/mL，提示无心肌损伤及抽搐致骨骼肌损伤；超敏C反应蛋白(hsCRP)>5 mg/L，C反应蛋白(CRP) 81.29 mg/L，降钙素原(PCT) 2.49 ng/mL，提示细菌感染；N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)3 953 ng/L；白细胞13.46×109/L，中性粒细胞占比68.90%，红细胞2.16×1012/L，血红蛋白55 g/L，血小板26×109/L，提示细菌感染、中度贫血，血小板减少。急诊生化：K+4.29 mmol/L，Na2+146.1 mmol/L，Cl-108.1 mmol/L，Ca2+2.03 mmol/L，尿素6.04 mmol/L，肌酐109 μmol/L，提示高钠氯血症。急诊肝功能：总蛋白(TP) 72.6 g/L，白蛋白(ALB) 33.9 g/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT) 27 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 62 U/L，总胆红素(TBIL) 42.9 μmol/L，直接胆红素(DBIL) 12.5 μmol/L，间接胆红素(IBIL) 30.4 μmol/L，乳酸脱氢酶(LDH) 3786 U/L，血尿素氮(BUN) 10.25 mmol/L，血肌酐(CREA) 103 μmol/L。凝血4项：PT 16.3 s，APTT 41.3 s，FIB 5.15 g/L，TT 19.6 s，提示凝血功能稍差。术前梅毒检查：梅毒螺旋体抗体化学发光测定阴性、梅毒螺旋抗体TPPA法测定阳性。尿常规：尿潜血(±)，尿蛋白(-)。左拇趾破溃处分泌物培养显示耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA感染。

1.4 心电图及影像学检查 心电图：正常。CT：颅脑平扫颅内未见明显异常，左侧顶骨局部向内凹陷；右肺下叶及左肺感染，双下肺部分实变、不张，右肺下叶支气管内见片状高密度影，考虑痰栓；脾稍大；右肾多发小结石。头颅MRI：大脑皮层信号稍增高(可能由缺血缺氧所致)；弥散成像未见明显异常。

1.5 初步诊断 (1)意识障碍待明确病因，中枢性感染、神经梅毒不能除外，缺血缺氧性脑病可能；(2) 肺部感染并Ⅰ型呼吸衰竭；(3)左拇趾破溃并感染，脓毒血症；(4)重度贫血，血小板减少；(5)电解质紊乱(高钠氯血症)；(6)右肾结石。

1.6 治疗及疗效 结合神经内外科、呼吸内科会诊意见，立即给予悬浮红细胞3 U静脉滴注，头孢哌酮舒巴坦、氟康唑抗感染，甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg 静脉滴注抗炎、适当脱水降颅压，左乙拉西坦控制癫痫，解痉平喘，促醒、营养支持、维持水电解质平衡等治疗。11月19日给予氢化可的松200 mg并行气管插管用呼吸机辅助呼吸，20日改为甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg 静脉滴注。复查血细胞：白细胞14.79×109/L，中性粒细胞占比78.10%，红细胞2.55×1012/L，血红蛋白68 g/L，血小板25×109/L，网织红细胞占6.83%，网织红细胞绝对值 174.2×109/L。患者仍昏迷未见好转，与家属沟通后转入我院重症监护病房(ICU)进一步诊治。

1.7 ICU诊治经过 入ICU时昏迷，生命体征尚平稳，为明确诊断进一步完善辅助检查。抗核抗体(ANA)谱：重组Ro-52-(52) 阳性；抗ANA+抗双链DNA：ANA阳性，滴度1∶100，抗双链DNA阴性；NAP阳性率92%，NAP积分/100NC 196分。Coombs试验：直接抗球蛋白试验弱阳性，多抗、抗IgG弱阳性，抗C3d阴性，间接抗球蛋白试验阴性，患者自身对照弱阳性。贫血3项：叶酸 9.19 ng/mL，血清维生素B12488 pmol/L，血清铁蛋白981.90 ng/mL；排除缺铁性贫血。血细胞：白细胞数量增多，粒细胞比例增高，核左移；成熟红细胞大小不均，破碎红细胞重度增多(占14%)；血小板减少。骨髓穿刺活检：主要为脂肪细胞、成熟红细胞，少量偏成熟阶段粒系细胞及淋巴细胞散在分布，未见巨核细胞，网状纤维染色0级，造血细胞缺乏。脑电图监测：背景异常，无间歇期痫样放电波。脑脊液细胞学检查：细胞数正常，蛋白和氯化物轻度升高。脑脊液墨汁染色阴性。脑脊液TORCH：巨细胞病毒IGG抗体阳性；血TORCH：弓形体IGG抗体、风疹病毒IGG抗体、巨细胞病毒IGG抗体、单纯疱疹病毒Ⅰ型IGG抗体均阳性。

患者颅内感染依据不足，结合皮肤科会诊意见排除神经梅毒。患者存在意识障碍、贫血，网织红细胞、间接胆红素及乳酸脱氢酶高，提示溶血性贫血。Commbs实验阴性，骨髓细胞学示增生性贫血，未见成熟性巨核细胞，排除自身免疫性溶血、Evan综合征。外周血涂片示破碎红细胞重度增多(占14%)、血小板减少，确诊为微血管病性溶血。考虑TTP可能。

11月23日立即给予血浆置换3 000 mL，甲泼尼龙琥珀酸钠注射液40 mg(每日1次)静脉滴注，头孢哌酮舒巴坦、氟康唑、替考拉宁抗感染，丙戊酸钠控制癫痫，雾化祛痰，脱水降颅压，营养支持、维持水电解质平衡等治疗；密切监测血红蛋白、血小板、LDH变化。24日复查：血红蛋白72 g/L；白细胞接近正常，以中性粒细胞增多为主，偶见异型淋巴细胞、幼稚粒细胞；成熟红细胞大小不均，裂片红细胞等异型红细胞可见，血小板80×109/L，形态无特殊。25日患者自主呼吸功能好，给予拔出气管插管，改为面罩给氧。随后患者血小板波动于41～145×109/L。27日患者睁眼，不能对答；体温波动于36.2～38.8℃，给予物理降温。29日再给予血浆置换2 000 mL，复查：血小板114～169×109/L，血红蛋白93 g/L，LDH下降。患者意识恢复好，出院。

1.8 诊 断 (1)TTP；(2)继发性癫痫大发作；(3)肺部感染；(4)左拇趾破溃并感染，脓毒血症；(5)电解质紊乱(高钠氯血症)；(6)右肾结石。

2 讨 论

2.1 发病机制及分类 血管性血友病因子(vWF) 裂解蛋白酶ADAMTS13是一种金属蛋白酶，包含1 427个氨基酸，主要由肝星状细胞、足细胞、巨核细胞和内皮细胞合成，以超大vWF多聚体(uLvWF)的形式储存于血小板颗粒。ADAMTS13可切割vWF A2结构域的单个肽键(Tyr1605-Met1606)而使其具有止血功能。ADAMTS13功能减弱或缺失导致uLvWF增加，而uLvWF可与血小板表面 vWF 受体结合，在血流剪切力作用下介导血小板黏附于血管内皮细胞，使血小板活化、聚集并形成微血管内血栓，致多脏器功能障碍[1]。

Hoirisch-Clapauch等[2]认为，组织纤溶酶原激活剂(t-PA)活性低也可触发TTP。虽然纤溶酶可广泛降解vWF，破坏血小板和血管壁之间的连接，但上述假说仍需进一步证实。Amin等[3]认为，HLA-DR1、HLA-DQ1及 HLA-DRB1*11等位基因可导致针对ADAMTS13的免疫应答。

TTP可分为遗传性和获得性，其中获得性TTP根据有无原发病分为特发性和继发性。遗传性TTP亦称Upshaw-Schulman 综合征，由ADAMTS13基因突变导致血浆ADAMTS13 水平下降引起。遗传性TTP患者多于幼年出现症状，易复发，其中女性经常在第1次怀孕时复发。特发性 TTP 患者大多存在抗 ADAMTS13 抗体，抑制其蛋白水解活性和(或)形成非共价循环免疫复合物并加速清除；而某些抗vWF抗体可干扰vWF与ADAMTS13结合。继发性 TTP多因自身免疫性疾病、感染病毒(EB病毒、巨细胞病毒、HIV等)、胰腺炎、妊娠、器官移植及恶性肿瘤等导致高血流剪切力而发病[1-4]。本例患者有左拇趾痛风结石破溃、渗液，分泌物培养显示MRSA阳性，且感染梅毒，因条件受限未行ADAMTS13 活性检测，考虑继发性TTP可能性大。

2.2 临床表现 TTP以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少，以及微血栓形成造成器官功能损害(如肾脏、中枢神经系统、循环系统等)为特征。本病例临床表现符合上述特征。(1)血小板减少：血小板26×109/L，骨髓细胞学检查未见巨核细胞；(2)溶血性贫血：外周血涂片破碎红细胞重度增多(占14%)，血红蛋白68 g/L，网织红细胞占比6.83%、绝对值174.2×109/L，TBLL、IBIL、LDH均升高，脾稍大；(3)神经精神症状：患者意识不清、抽搐，颅脑MRI示大脑皮层信号稍增高(考虑缺血缺氧所致)，腰穿结果示脑脊液细胞数正常、蛋白及氯化物轻度升高、糖无异常，颅内感染证据不足；(4)肾脏损害：尿潜血(±)，尿蛋白(±)，BUN 10.25 mmol/L，CREA 103 μmol/L；(5)发热：低至中度。该患者具备TTP典型的“五联征”，可能由于基层医院或接诊医师对该病认识不足而延误诊治。

颅内微小血管形成透明血栓，脑组织不同程度的缺血缺氧，内皮增生、闭塞，进而引起多处局灶性出血、坏死，导致患者出现意识紊乱、性格改变、精神行为异常、视力障碍、构音障碍、全面性或局灶性癫痫发作、感觉或运动障碍等发作性、多变性的症状。症状多变与微血栓动态形成、颅内微小血管不完全闭塞、细胞能量代谢异常导致的脑细胞水肿呈一定可逆性等有关[4]。神经系统症状是TTP的主要临床表现之一，在某些患者中为首发或突出症状，其严重程度决定预后，但一般影像学无特异性改变。

2.3 诊 断 TTP为临床少见病，多数临床医师对其认识不足，且为多器官系统受累，临床表现复杂多变，实验室检查缺乏特异性，ADAMTS13活性检测耗时长且非常规检测项目，“三联征”或“五联征” 各症状间无固定顺序，导致不同专科医师易先入为主着重考虑本专科疾病，不能全面分析病情而延误治疗。对于以神经精神症状为首发或突出症状、病情进展迅速、无明显危险因素的患者，尤其当患者伴有微血管性溶血性贫血和血小板减少时，不强调“三联征”或“五联征”的完整性，而应怀疑TTP，并尽早行血浆置换治疗，避免病情加重甚至死亡。

基于TTP的发病特点，一些评分系统被研发出来。French和PLASMIC评分系统均由易得的标准参数构成，可快速且可靠的识别重症ADAMTS13缺乏患者，在TTP诊断中有重要作用[5-6]。Tang等[7]验证了PLASMIC评分系统在中国TTP患者中的可行性，其阳性预测值、阴性预测值、灵敏度、特异度分别为51%、92%、85%、58%。

2.4 治 疗 目前，血浆置换是TTP最有效的治疗手段，可将患者死亡率从90%降为10%～20%。一旦确诊或高度怀疑本病，应尽快进行血浆置换。若无条件进行血浆置换，则应尽快行新鲜冰冻血浆静脉滴注，同时应用大剂量激素、免疫球蛋白，并积极维护器官功能。

2.4.1 新兴治疗方法 随着对TTP发病机制的进一步发现，逐渐出现了一些新兴治疗方法。(1)抗vWF：ALX-0081 (caplacizumab; Cablivi○R)于2018年9月3日被欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗TTP，是首个上市的纳米抗体类药物。多个临床试验证实，其能缩短血小板及器官损伤恢复时间，可减少血浆置换需求及住院天数；其可持续作用30 d，使TTP的急性发病率降低，进而减少早期微血栓的形成和器官缺血损伤[8-9]。(2)重组ADAMTS13 (rADAMTS13) ：SHP655(BAX930)最近被应用于一项先天性TTP的Ⅰ期试验中，结果显示该药物安全、患者可耐受，半衰期为53 h[10]，但结论仍需进一步的研究证实。目前，指南建议，一般避免静脉滴注血小板，除非有危及生命的出血。然而，Abdelgawwa等[11]研究发现，血小板内吞rADAMTS13后仍可保持完整性、活性，并存储在α-颗粒；在人体和Adamts13-/-小鼠中，静脉滴注装载有rADAMTS13的血小板后，可显著降低血栓形成速率。(3)N-乙酰半胱氨酸 (NAC)：在Adamts13-/-小鼠模型中，NAC可减少uLvWF，扰乱vWF A1结构域的二硫键，导致血小板与vWF结合减少[12]。(4)浆细胞抑制剂(硼替佐米)与vWF-糖蛋白Ⅰb/ⅠX相互作用的抑制剂(anfibatide)：目前在实验阶段。

2.4.2 抗血小板治疗 对于急性冠状动脉综合征患者，抗血小板和抗凝治疗是改善其进行性缺血的主要策略。TTP有不同程度的微血栓形成。目前，阿司匹林常作为防止微血栓形成的首选，其他抗血小板药物的有效性和安全性仍不确定。Rock等[13]提出，所有血浆置换患者应至少接受双嘧达莫(400 mg/d)和阿司匹林(325 mg/d)治疗2周。研究[14]指出，TTP患者急性发作期接受阿司匹林和双嘧达莫治疗可降低其死亡率，维持治疗可预防复发。然而，TTP血栓形成机制可能与动脉粥样硬化不同。因此，该治疗方法对TTP的疗效有待进一步验证。

2.4.3 他汀类药物 他汀类药物可抑制人脐静脉内皮细胞分泌vWF，有治疗TTP相关的微血管病变的潜在作用。有研究[15]表明，辛伐他汀可提高足细胞中ADAMTS13的分泌。他汀类药物在多数情况下是安全的，但也有他汀类药物引起TTP的报道。目前缺乏TTP患者使用他汀类药物的数据。

2.4.4 预防复发 40%的TTP患者可经历1次或多次复发。预防复发是TTP治疗的重要目的。研究[16]证实，人源化抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗在急性或难治性TTP患者中有效。虽然TTP对利妥昔单抗的应答时间快，第1次用药至血小板恢复的中位时间为2周，但患者治疗前10 d的死亡率未降低[17]。利妥昔单抗减少抗ADAMTS13抗体的产生和快速恢复ADAMTS13的活性显著，能降低TTP患者1年内的复发率；然而，随着时间延长及外周B细胞重建，患者仍可能面临复发的风险[18]。此外，目前关于利妥昔单抗治疗TTP的认识均基于观察性研究，且入选患者的数量有限，因此相关证据水平尚属低中等。

2.5 预 后 随着对TTP发病机制认识的加深，有效的治疗方法逐渐增多，TTP的总体死亡率目前已明显下降，但仍较高。抑郁症、轻微认知障碍是TTP患者的常见并发症，严重影响患者生活质量。在俄克拉荷马州登记的TTP患者中，44%发生中或重度抑郁症。此外，TTP可导致其他自身免疫性疾病的发生风险增加(主要是系统性红斑狼疮和干燥综合征)[19]。TTP诊断后自身免疫性疾病的5年、10年、12年后累计发生率分别为9.9%、13.5%、25.9%[20]。有学者[2]认为，TTP患者并发其他自身免疫性疾病可能与其t-PA活性低有关。另有学者[14]推测，ADAMTS13缺乏作为心血管疾病的危险因素而能增加TTP患者的死亡，或通过导致微血管栓塞缺血而损伤终末器官。

综上所述，TTP属血液系统急症，发病率低、起病急、病情危重、临床表现多样、误诊率高，需要医务人员加强对该病的认识和重视。对于以神经精神症状为首发表现，并伴有微血管性溶血性贫血和血小板减少时，应考虑TTP，及时请血液科医师会诊，以减少误诊，早期诊断，并尽早行血浆置换治疗，避免病情加重甚至死亡。另外，40%的TTP患者会经历1次或多次复发，因此预防复发是治疗的重要目标，而且TTP控制后的并发症严重影响患者生活质量，因此对于该类患者，应长期随访。