奥希替尼的临床研究进展

2019-01-17 04:23让莹子张翠翠张镭
中国卫生标准管理 2019年5期
关键词:奥希替尼贝伐珠低剂量

让莹子 张翠翠 张镭

2015年中国肺癌新发病例73.3万,死亡病例61.0万。发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位[1]。肺癌按癌细胞形态可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中NSCLC占肺癌的80%~90%[2]。随着分子靶向治疗的快速发展,以吉非替尼、厄洛替尼等为代表的第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs)已成为EGFR突变型晚期NSCLC非常重要的治疗药物。但令人遗憾的是,使用该药物治疗一段时间后,相当大比例的NSCLC患者会出现获得性耐药,他们的用药时间为9~11个月[3]。经过不断的改进,奥希替尼成为第一个应用于临床的第三代EGFR-TKIs,在结构上,他与突变形式的EGFR不可逆地结合,这在有效对抗T790M突变的同时也对抗了EGFR敏感突变,同时克服了第一代药物耐药和第二代药物的选择性问题[4]。

1 化学结构及作用机制

奥希替尼(AZD9291,osimertinib),是AstraZeneca公司开发的第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂[5-6]。奥希替尼是一种可强效通过靶向半胱氨酸-797与共价ATP位点相结合的不可逆EGFR抑制剂[7]。在细胞系及肺癌移植瘤小鼠模型中,奥希替尼可能通过以下机制抑制肺癌细胞生长:(1)阻断突变EGFR同源二聚化从而阻止受体激活;(2)诱导EGFR突变细胞降解。

2 药动学

奥希替尼半衰期为55 h,Tmax为6 h,达稳态时间为22 d。在高脂肪、高热量餐后服用,药物的Cmax和AUC较空腹分别升高14%和19%[8]。奥希替尼在体内的蛋白结合率较高,在体外它主要经氧化及脱烷基化途径代谢。奥希替尼竞争性抑制CYP3A,其与酶抑制剂和诱导剂的相互作用未见报道[9]。主要由粪便排泄,肾脏少量排泄。在轻、中度肾损伤及轻度肝损患者中,未观察到显著的药代动力学差异,而在重度肾损伤和中至重度肝损伤患者中的药动学数据暂缺。同时建议育龄期患者应有效避孕,哺乳期妇女在服用本药期间应停止哺乳。

3 临床疗效

2016年发表的使用奥希替尼治疗NSCLC的Ⅱ期临床试验数据[10]显示,70%(140例/199例)的患者达到客观缓解,其中完全缓解6例,部分缓解134例。药物不良事件包括肺栓塞7例(3.5%),治疗相关致死事件为间质性肺病。由于疗效确切,美国FDA在2015年11月13日加速批准了奥希替尼用于治疗伴有T790M突变阳性的NSCLC患者。2016年世界肺癌大会公布了奥希替尼对比铂类联合培美曲塞治疗NSCLC的随机Ⅲ期临床研究结果,该项研究[11]共纳入419例患者,入组患者均为组织活检确认为T790M突变。结果显示奥希替尼组疗效显著,中位缓解持续时间9.7个月,而化疗组仅为4.1个月。奥希替尼最常见的不良反应为腹泻和皮疹,明显轻于化疗组。该项研究结果更充分证实了奥希替尼对T790M突变阳性的晚期NSCLC患者的疗效优于化疗,且安全性高,不良反应轻。该大会同时还报道了东亚地区奥希替尼治疗T790M突变的晚期NSCLC患者的临床研究结果[12]。该研究共入组171例患者,中位治疗时间5.6个月。经评审中心确认的客观缓解率和疾病控制率分别为60%和88%,最常见的不良反应分别为腹泻、皮疹和痤疮、皮肤干燥。这一结果与全球研究结果相似。

4 肺癌脑转移

晚期肺癌经常发生脑转移,约10%的晚期肺癌患者发生脑转移,而晚期NSCLC的脑转移率则高达30%~50%[13]。Yang J等[14]在2015年世界肺癌大会上报道的一项动物实验显示:奥希替尼在小鼠脑组织中浓度远远大于吉非替尼和阿法替尼。Jiang T等[15]报道了T790M阳性突变的晚期NSCLC脑转移患者服用奥希替尼的两个Ⅱ期临床试验数据,中枢神经系统在6周内客观缓解率可达54%、疾病控制率为92%。近年来,许多报道称奥希替尼对颅内病灶有良好的控制,除了能克服T790M突变耐药,其作为一线用药治疗ECFR突变阳性的晚期肺癌患者的前景广阔[16]。

5 联合用药

熊志成等[17]进行了奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗伴T790M突变肺腺癌的疗效与机制的研究实验。实验在动物模型中进行,分4组给药:低剂量奥希替尼组、高剂量奥希替尼组、低剂量奥希替尼联合贝伐珠单抗组、高剂量奥希替尼联合贝伐珠单抗组。给药2周后,低剂量奥希替尼联合贝伐珠单抗组肿瘤体积明显小于低剂量奥希替尼单药组(P<0.05)。此实验表明在伴T790M突变的肺腺癌的治疗中,贝伐珠单抗能够显著增加奥希替尼的治疗能力。赵麟[18]进行了奥希替尼联合地塞米松治疗NSCLC的研究实验。本实验建立小鼠肺癌模型后,按奥希替尼组,地塞米松组,联合用药组和对照组分组。实验发现,联合用药组肿瘤生长速度明显放缓,与对照组和单独用药组有显著性差异(P<0.05)。

靶向药物因具有靶向、安全等优点而日益受到患者的青睐,但长期使用后会产生耐药性,导致疾病进展。近年来,作用于EGFR T790M突变的第三代EGFR-TKIs奥希替尼的研发取得了突破性进展[19]。临床数据表明,奥希替尼具有明显的疗效[20],有希望作为一线药物治疗晚期NSCLC患者,这无疑会为NSCLC的治疗带来曙光。

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