中国人群ABO血型与HBV感染及乙型病毒性肝炎发生的 Meta 分析

熊婉媛 杨波 朱博兰 杨晓娟 张裕 于晓辉

乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)是一种因感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)导致的以肝脏病变为主的传染病。临床主要表现为食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力等。感染HBV后，如不进行治疗，任病情发展，最先会发展成乙型病毒性肝炎，后将逐渐进展为肝纤维化、肝硬化甚至最终成为肝癌[1]，是影响我国国民身体健康的一个主要因素。本研究旨在通过收集已有的病例对照研究，通过Meta分析来评价我国人群中 ABO 血型与HBV感染及乙型病毒性肝炎之间的相互关系。

资料和方法

一、资料来源

以“乙肝”“乙型肝炎”“乙型病毒性肝炎”“乙型肝炎病毒”“乙肝病毒”“ABO”“ABO 血型”“ABO血液分型”为中文检索词，“Hepatitis B” “Hepatitis B virus”“B virus, Hepatitis”“ABO blood type”“ABO blood group”为英文检索词，通过 Pubmed 数据库、维普、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方、中国生物医学文献数据库(CBM)检索，并辅以手工检索、文献追溯等途径共收集文献130 余篇。其中有133篇通过数据库检索得到，手工检索、文献追溯等途径收集到文献0篇。

二、文献资料的纳入标准

(1)发表时间确切；(2)乙型病毒性肝炎诊断标准及检测方法明确；(3)血型检测方法明确；(4)有明确的病例及对照来源；(5)提供原始研究数据；(6)实验组研究对象为乙型病毒性肝炎或感染HBV的人群；(7)研究人群地理位置明确(8)有具体的研究开展年限。

三、文献资料的排除标准

(1)文献数据不完整或重复数据；(2)非中国人群；(3)实验设计存在缺陷的文献；(4)综述、述评类文章。

四、文献评价

由2位研究者在上述数据库中分别独立行文献检索，然后相互评阅，对于有争议的文献由2人协商后无法达成共识者，由第三人评判。2位研究者分别独立进行信息的提取，并相互检查。据纳入标准及纽卡斯尔-渥太华量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)对收集的文献行质量评价和筛选[2]，≥ 6分者为可用文献，经初筛及复筛剔除不合格文献后，筛选出文献19篇，纳入此次统计分析。

五、统计学分析

采用R 软件计算各血型与HBV感染及乙型病毒性肝炎发病关系的比值比(odds ratio，OR)和 95% 可信区间(95% confidence interval，95%CI)行meta分析。以P和I2检验验证异质性。若存在异质性，采用随机效应模型计算合并后的综合效应，若不存在异质性，则可于固定效应模型或随机效应模型任选一种分析合并后的综合效应。绘制漏斗图识别发表偏倚，漏斗图对称则说明发表性偏倚得到有效控制。以排除纳入的低质量研究后，重新估计合并效应量，并与未排除前的meta分析结果进行比较，探讨该研究对合并效应量影响程度及结果稳健性的方法行敏感性分析。

结 果

一、文献筛选流程及结果

初检出相关文献133篇，按纳入排除标准，经逐层筛选，最终纳入了19个病例对照研究。文献筛选流程及结果详见图 1。

图1

二、Meta分析结果

(一)异质性检验结果

经分析检验，OR值结果存在异质性，选择合并异质性，对本文数据均采用随机效应模型分析合并后的综合效应。

各血型与HBV感染的病例对照研究数据示：A 型血个体较非 A 型血个体感染HBV的风险差异无统计学意义，OR=0.9797，95%CI[0.8598；1.1163]；B 型血个体较非 B型血个体感染HBV的风险差异无统计学意义，OR=1.0450，95%CI[0.9094；1.2008]；O 型血个体较非 O型血个体感染HBV的风险差异无统计学意义，OR=1.0659，95%CI[0.9384；1.2108]；AB型血个体较非 AB型血个体感染HBV的风险差异无统计学意义，OR=0.8810，95%CI[0.7320; 1.0604]。A、B、O、AB血型在感染HBV的人群与正常人群中的分布，均P>0.05，差异无统计学意义。即中国人群中 ABO 血型与HBV的感染无关。

A 型血个体较非 A 型血个体发生乙型病毒性肝炎的风险差异无统计学意义，OR=1.1013，95%CI[0.8754; 1.3855]；O 型血个体较非 O型血个体发生乙型病毒性肝炎的风险差异无统计学意义，OR=1.0843，95%CI[0.8227; 1.4291]；AB型血个体较非AB型血个体发生乙型病毒性肝炎的风险差异无统计学意义，OR=0.7691，95%CI[0.5195; 1.1387]。A、O、AB血型均P>0.05，差异无统计学意义，但B 型血个体较非 B型血个体发生乙型病毒性肝炎的风险差异有统计学意义，OR=0.8741，95%CI[0.7832; 0.9755]，P值为0.0163，<0.05。中国人群中ABO血型与乙型病毒性肝炎的发生相关，且B型血是乙型病毒性肝炎的保护性因素。

表1 纳入文献的基本特征表

图2 A型血与乙型肝炎病毒的关系森林图

图3 B型血与乙型肝炎病毒的关系森林图

图4 O型血与乙型肝炎病毒的关系森林图

图5 AB 型血与乙型肝炎病毒的关系森林图

图6 A型血与乙型病毒性肝炎的关系森林图

图7 B型血与乙型病毒性肝炎的关系森林图

图8 O型血与乙型病毒性肝炎的关系森林图

图9 AB型血与乙型病毒性肝炎的关系森林图

(二)发表偏倚评价

本Meta分析纳入文献19篇, 在纳入的研究少于 20 篇时, Begg 秩相关法和 Egger 回归法识别发表性偏倚的敏感性均较差,故对纳入的文献行漏斗图分析，各血型与HBV的漏斗图非完全对称，这说明四种血型与HBV存在发表性偏倚。鉴于各血型与乙型病毒性肝炎的文献只纳入了5篇，故未行发表偏倚评价。

(三)敏感性分析

在血型对乙型病毒性肝炎的影响分析中，分别剔除每个入选研究后，重新估计合并OR值及95%可信区间，结果如表2，说明在病毒感染与血型中，敏感性较高，结果不稳定；而在B型血与HBV的关系中敏感性低，结果较为稳健可信。

图10 各血型与HBV漏斗图

项目OR95%CIPTau2I2A型血与肝炎病毒0.97970.8598;1.11630.75820.045680.6%B型血与肝炎病毒1.04500.9094;1.20080.53520.054483.1%O型血与肝炎病毒1.06590.9384;1.21080.32630.044882.3%AB型血与肝炎病毒0.88100.7320;1.06040.18030.081271.7%A型血与病毒性肝炎1.10130.8754;1.38550.41010.051483.6B型血与病毒性肝炎0.87410.7832;0.97550.01630.003421.5O型血与病毒性肝炎1.08430.8227;1.42910.56550.080789.0AB型血与病毒性肝炎0.76910.5195;1.13870.18980.512482.6

讨 论

据统计，现在全球大概有3亿左右HBV感染者，而我国由于上世纪90年代之前医疗卫生条件差、血液制品管控不严、母婴传播阻断未引起重视等，致使感染乙型肝炎的人口基数大，在总感染人数上，长期稳居世界第一。近年来，由于乙型肝炎疫苗的普及和对母婴传播阻断的重视[22]，我国的乙型肝炎防控工作取得了巨大成就。但在优秀的总疾控数据背后，还存在着城乡差异、东西部地区差异以及少数民族地区与其他地区的差异。所以在我国脱掉“乙型肝炎大国”的帽子之前，防控乙型肝炎是我们医务工作者永恒不变的研究热点。

据本研究结果，HBV感染与ABO血型之间无相关性，说明HBV感染具有随机性，其本身与ABO血型遗传因素关系不大。 但ABO血型与乙型病毒性肝炎相关，B型血的人群感染HBV后更不容易发展成为乙型病毒性肝炎，因其OR值小于1，即B型血是乙型病毒性肝炎的保护因素，B型血的人患乙型病毒性肝炎的风险低。曹春艳等[8]研究也有发现，在正常人群O型血比B型血更易患乙型肝炎。

乙型病毒性肝炎的发病与诸多因素相关，其中最主要的是免疫因素。肝细胞损伤的决定性因素一般被认为是病毒免疫清除和肝组织免疫损伤，肝细胞表面的病毒抗原引起宿主的细胞免疫应答。HBV感染后不一定会发生乙型病毒性肝炎，我国有大量的病毒携带者，并不发生肝炎。这主要因为HBV本身对肝脏不具有致病性，乙型肝炎的发病主要由人体自身的免疫细胞参与，在免疫细胞不参与的情况下，HBV无法对肝脏产生损伤。故乙型病毒性肝炎虽是传染性疾病，却也与遗传有一定的相关性。ABO血型是一种稳定的遗传物质，许多报道指出HBV感染与ABO血型之间存在相关性。ABO血型相关基因是人体中最稳定的基因之一。本研究发现B型血人群在感染HBV后，更容易长期处于病毒携带状态，不易发展成为乙型病毒性肝炎，这可能是因为B型血的HBV感染者免疫耐受性更高。在慢性HBV感染的自然过程中，HBV RNA的基线水平和病毒复制中间体的组成显著不同，肝内HBV免疫耐受者的HBsAg与血清HBV RNA的比例明显低于无活性载体患者[23]。

因此，非B型血的人群应更加重视并早期接种乙型肝炎疫苗，以预防HBV感染。一旦发现有感染HBV后，应定期进行肝功能等相关检测，以防止肝病进展。这对我们在临床工作中对相应人员做出更合理的建议具有指导意义。

此外，本研究也存在以下几点问题：(1)纳入的文献均为中文文献，发表杂志并非国内顶尖水平，部分文献年代久远，这些都必然会导致文献质量较低；(2)文献均为病例对照研究，漏斗图并非均对称，说明可能存在发表偏倚。这与文献均为期刊发表的文章，未纳入相关灰色文献有关，也跟国内文章发表现状有很大关系，往往阳性结果更利于文章发表；(3)血型的检测方法、病毒的检测方法及肝炎的诊断标准未统一，这也是影响结果稳定性的一方面原因；(4)分层后，纳入文献样本量较小，乙型病毒性肝炎与ABO血型关系的文章只纳入5篇，有可能出现假阳性结果，需继续扩大纳入的文献量。