面向21世纪的睡眠中药药物研发

刘艳骄

(中国中医科学院广安门医院心理科，南区睡眠中心，北京市中医睡眠诊疗中心,北京,100053)

《中医睡眠医学》第一版首次将睡眠中药进行初步分类，将睡眠中药分为促睡眠药、促觉醒药、消梦药、息鼾药、强志药、止夜啼夜惊药、止遗尿止遗精药、安魂镇魄药[1]，使人们对睡眠的药物有了更深一步的认识。今天，随着睡眠中草药学的发展，睡眠中药的分类将更加系统、完善，必将为睡眠医学的发展奠定药学基础。

任何新事物的发现都是有偶然的过程，人们对促眠药物的发现也是如此。人们在观察动物行为时发现某些动物吃了某种植物会引发睡眠，有些药物会产生兴奋，人们把这些现象记述下来，通过临床实践应用于失眠的患者。就如有神农尝百草，才会有《神农本草经》。中医许多药物的疗效是从人体实验得来的，这一点与现代医学有着明显的不同。其实，首先提出中药消梦作用的书籍并不是医书，而首次将中药消梦作用记录到医书中的是《神农本草经》，在书中详细阐述治疗失眠药物的是梁·陶弘景的《名医别录》。此后，在历代的本草书中治疗失眠的药物才陆续提及。中药的配伍，最早有伊尹制汤剂，才有后世复方的出现，由自然的配伍，再到中医理论指导下的灵活配伍，临床配伍的实践，中药配伍的发展不断丰富着中医治疗方剂。

当然，中国古人并没有刻意追求人体实验，而是在医疗实践中不自觉地进行，从实践中积累关于中药配伍以后产生的各种结果，并把这些结果记录下来，不断地提炼并加以传承，在传承过程中因人不同就会出现不同的结果[2]。如，叶天士《景岳全书发挥》中对失眠的见解与张景岳《景岳全书》的有些观点是不同的，当然用药也不同。

药物促眠作用的发现，除了不同时代医者之间的传承外，还有赖于技术的进步。如，最初的酸枣仁可能是从用酸枣开始的，以后在临床实践过程中发现酸枣仁的效果比酸枣肉要好，逐渐又发现炒熟以后作用才会发挥到最佳。但为什么炒熟就能发挥作用呢？古人没有解释。我们可以从种子的休眠特点上找到答案，保持种子中休眠物质而减少觉醒物质的方法，就是用炒法，所以现代中医应用酸枣仁助眠时多用炒枣仁。而现代人通过PSG检测技术发现：酸枣仁对于睡眠的影响主要是延长睡眠时间，而对促进睡眠影响不大，这在许多中药药理学的著作中已经有所论述。同时人们也发现在酸枣仁汤加入适量的茯苓，可以使酸枣仁更好地发挥作用。原因在于茯苓可以减轻因大量服用酸枣仁后引起的浮肿现象，可见古人的配伍应用是很有道理的。

1 睡眠医学发展伴随睡眠药物新理念的改变

近现代神经药理学的发展模式及方法，为中医睡眠药物的研发，提供了新的思路，特别是睡眠药物动物模型的研制，为进一步验证中药睡眠药物的疗效提供了新的机遇与挑战。

1.1 民间方药收集、整理研究 通过整理古今文献，整理各个省市自治区所产中药的作用分析，发现新的促进睡眠和维持觉醒的方药，这在清代已有先列，如赵学敏《串雅》中从民间搜集治疗老年失眠的处方是六味地黄丸加味。

1.2 古代医学文献辑述 从古代医学文献辑述出，睡眠-觉醒有作用的药物和方剂按照现代临床研究的要求，进行临床再验证。这方面的工作，已经有人做部分研究，但还是不够，毕竟人们对睡眠的认识还不够深刻，需要反复地进行学习。

1.3 现代中医专家临床常用处方的再验证研究 很多名家都创造了自己治疗睡眠障碍的经典处方，可以依照中医传承的方法进行统计分析。然后，通过数据挖掘技术，找出最佳组合，进而研发新的药物。

2 传统经典处方与新药研究

2.1 传统的中医治疗睡眠障碍处方，将得到进一步重视 系统研究睡眠中药的文献，特别是本书中的一些研究成果，会得到很多的中药药理学家重视。国家已经公布了关于经典处方基础与临床路径的相关内容。

2.2 传统的睡眠中药 包括植物药、动物药、矿物药，而矿物药常是中医临床处方中的必备药物，如龙骨、牡蛎、紫贝齿、石决明等，我们在临床实践中将矿物药物研粉与含有淀粉类的中药一起使用，这样就提高了临床疗效。这一灵感来自化学药用环糊精包裹而产生的效果。

2.3 传统中医方剂 其中睡眠-觉醒有作用的药物组合对药(药对)对睡眠与觉醒的研究，将是研究的一种侧重点。2种中药单独使用并不对睡眠产生作用，而配合以后则对睡眠产生影响。以交泰丸为例，黄连对睡眠没有直接作用，肉桂对神经系统有一定的兴奋作用，黄连与肉桂按照6∶1比例使用则对睡眠有良好的作用。

2.4 以治疗为目的的睡眠神经药理学研究 此类研究将进一步分析睡眠中药对神经网络的调节作用。药物治疗的目的就是调整神经功能的异常，抑制神经系统的过度兴奋，或激活活动能力低下的神经。对于药物化学家来说，最简单的方法是调节酶(一直酶的生合成和生降解)、受体(用合成的内源性神经递质类似物激活或者阻断受体)和转运系统(用结构相似物质抑制神经递质的再摄取)的水平。由于这些系统被进行过充分研究，而且大多数初步实验是在体外进行的。因此，可以对大量化合物进行评价，中枢神经系统的新药开发也就相对比较容易。中枢神经系统药物研究的难点在于药代动力学方面，也就是说一个理想的中枢神经系统药物要达到中枢神经系统，必须通过血脑屏障(Blood-brain Barrier，BBB)。另一方面，还要防止药物过早地被代谢降解，而且药物还应该是不易被分布末梢作用的部位[3]。而中药与西药有着明显的不同，中药对睡眠的作用是调节睡眠，促进睡眠节律的恢复。那么，中药中的何种成分，又通过何种途径进入大脑，尚不明确。中药究竟如何起效，还有很多问题有待解决。

2.5 量-效关系研究 量-效关系研究将药物应用于整体动物或人体时，药物剂量与效应强度之间并不一定是单一的关系，剂量-效应曲线可以是直线形的，也可以是向上或向下凹的曲线，或者S形的曲线。另外，同一群体使用相同剂量的同一药物，不同个体之间的反应强度也不同，即在所有动物或患者中，产生的药效绝对不会完全一致的，或者说，要使所有个体都产生指定强度的药效，需要有一个剂量范围。同一组个体应用相同剂量的药物，可以产生不同强度的效果。这样就可以确定药物在每一个体产生一定药效所需要的剂量，即产生一定强度药效的个体有效剂量(例如给动物注射一种催眠药，出现或不出现睡眠)，产生一定药效的个体百分比对log(剂量)(mg/kg)作用，得到S形的量效曲线能引起50%个体出现一定强度的药效被称为半数有效量[3]。中药的临床疗效有量-效关系，处方的主要药物随着剂量的增大，而显示出良好的效果。只要处方配伍合理，君臣佐使符合《黄帝内经》的要求，就会随着剂量的增加而显示明显的效果。但有效成分往往是某个主要成分比较强的中药。

2.6 替代药物的研究 笔者从1994年开始探讨安眠药物的替代治疗，逐步形成了抗组胺类药物替代、维生素C和维生素B6替代、使用戒毒方药的替代、针刺替代和他人使用的心理替代治疗相结合，替代治疗取得了良好疗效。而中药抗过敏药物，大多数是清热祛湿药物，说明清热祛湿类中药中含有可以助眠的物质。

3 未来睡眠中药发展展望

21世纪后的睡眠中药学，在借鉴现代神经药理学研究成果的基础，将会有更多的人从中药中寻找可以促进睡眠和维持觉醒的药物。

3.1 依靠互联网+大数据的睡眠药物研究 我们研究目前已经有了初步的结果，今后传统用药与现代研究可相互参考。在刘保延研究员多项自然科学基金的支持下，通过基于真实世界研究的系统总结名老中医治疗失眠症的经验，结合刘艳骄所承担国家973课题分课题中关于医案方面的思维研究，站在睡眠医学的角度，对中医治疗障碍的药物进行了重新梳理，总结出了促觉醒中药和促进睡眠的中药，以及在某些经典医案中对情绪的调节作用，创造性运用香花类药物诊治抑郁症所伴随的失眠，从而提高了临床疗效[4]。

3.2 个体化与智能化的治疗 我们在尊重个体化治疗的基础上，充分运用智能化手段，开展了CPC的临床初步研究，并与PSG的检查结果进行对照，发现了各自的不足，也为进一步运用CPC技术创造了条件。如何更加体现个体化，除了对基因特征的研究外，还需要从药物靶入手，找到药物效应产生的机制，并将积累的数据，进行智能化分析，找出睡眠中药的新的复方，进而再经过临床反复验证，以便得以推广。

3.3 名老中医经验传承基础上的计算机辅助筛选药物研究 以现有的水平研发名中医的经验，可以更好地减少研究的弯路。而药物效果的测定与表示，则是随着技术的发展而改变，计算机辅助筛选和设计睡眠药物就成为一种可能。

3.4 网络药理学 中国已经建成中药化学成分的数据库，睡眠中药临床网络监测与分析研究已经具备初步的基础。关键问题是从受体考虑，还是从配体考虑。睡眠药物大多数是配体，就是与受体结合的外源性睡眠物质。

3.5 定性与定量关系的药物构效研究 睡眠中药中的主要药物的剂量大小直接影响临床效果，也与人的体质特点有关。所以，要根据人的体质特征，研究适合不同人群体质的基本使用量，这样才能使定性与定量研究更加完美。

3.6 中药种质资源数据库 该数据库正在建设中，是否将睡眠中药进行单列是药物学家的事情，但保留不同地区的同一种药物，如酸枣仁的品种繁多，研究那一个品种酸枣仁所含促进睡眠的物质更多，则是未来需要解决的问题。

3.7 基于神经药理学研究的睡眠中药研究 人们已经清楚地知道矿物药主要是矿物质(如钙、镁、磷、钠、铁等微量元素)，如何把睡眠中药中的这些物质，通过与动物药中的性激素(鹿茸、蜂王浆)，维生素A和维生素E(深海鱼油)等物质的有机结合，发现并合成更为简单的类似物，再与植物中的特定物质的有机结合，形成新的不良反应较小的睡眠药物。

3.8 中药化合物数据库中的筛选 运用计算机数据挖掘技术，通过对以往睡眠中药的筛选，也许能够发现某些先导化合物，以最快的方法寻找中药中的睡眠物质，更好地解决人类健康问题。这些方法似乎不符合中医的常规，但也许对人类睡眠的研究更有用。有人已经提出了化学信息学在药物研发中的作用，并提出了药物发现的过程：1)靶标识别；2)靶标验证；3)发现先导化合物(包括设计和合成化合物库，还有化合物库的检索)；4)先导化合物的优化(适当的药代动力学性质)；5)临床前研究；6)临床研究；7)FDA批准[3]。

3.9 针对特定病因或睡眠物质缺乏所研制的睡眠药物 临床实践中发现，很多个失眠患者存在5-HT降低的情况，可以针对这种情况选择那些含有5-HT的药物，通过胃肠的吸收、增效，进而更好地对抗失眠。

3.10 基于临床经验与中药药理学研究成果的睡眠药物发现 从20世纪初期到现在，中药药理学的研究方向就是从传统中药中发现某个有效成分的药物研究而来，其结果就是某种有效成分清楚，临床有效，逐渐成为化学药物的一部分。但随之而来的，就是中药中的提取物在临床应用中也出现很多的药物不良反应，使中药成为被攻击的对象。这种研究方法，完全背离了中医的本意，而最终睡眠中成药的发现，仍然是基于临床真实世界研究方法，探寻无或少不良反应的中药复方。

虽然我们不是研究药物的，但是我们所提出的观点，只要是合理的，符合中药发展规律的，终会被后人采用。与此同时，保护好我国中药种质基因也是非常重要的。步入创新时代，睡眠中药药理研究进入了一个崭新的时期，有条件的药理实验室，尤其是国家科技部在中药现代化项目中启动了规范化中药药理实验室，应当承担起睡眠药物研发的重任。通过建立新的睡眠药物研究方法、新的模型，保证数据客观准确，提高中药研究的整体水平。现代化的睡眠与觉醒中药药理研究表现为多学科的配合，通过大数据与互联网结合，在整体、器官、细胞和分子水平及系统调控等方面，进行睡眠中药药理研究，加之大量的临床实践经验的积累，以及真实世界的研究方法，将不断研发睡眠新中成药，满足中医治疗睡眠障碍的临床需要。