纳布啡的国内外临床应用现状

王明强，杨圣洁，刘志武

纳布啡作为一种半合成的阿片类受体激动-拮抗剂，能与μ、κ和δ受体结合，对μ受体具有部分拮抗作用，对κ受体完全激动［1］，极弱的δ受体活性。脊髓内的κ受体分布浓度较高，κ受体的激动可以在脊髓水平发挥强效的镇痛作用，其镇痛效果与吗啡相当［2］，既能改善躯体疼痛，又是对内脏痛特别有效的镇痛剂［3］，同时具有镇静作用。纳布啡在脊髓水平发挥强效的镇痛、镇静作用，镇痛起效快、作用时间久，几乎无心血管不良反应［4］，呼吸抑制作用轻且有封顶效应［5，6］，恶心呕吐、皮肤瘙痒等发生率低，成瘾性低，治疗安全范围是1034［7］。纳布啡的诸多优点让它在术后镇痛方面和临床麻醉等多个领域有广泛的应用空间。

盐酸纳布啡注射液的国外说明书中的适应证指出，其可用于中至重度疼痛的缓解用药，也可作为一种辅助用药应用在复合麻醉时，可以常规用于术前、术后镇痛治疗以及缓解分娩过程中的产科疼痛。国内纳布啡的说明书中指出其可作为复合麻醉时诱导麻醉的辅助用药。

1 纳布啡的药代动力学

纳布啡的给药方式多样化，静脉注射2～3 min起效，而肌肉或皮下注射起效时间不到15 min，其作用时间可持续3～6 h，其血浆消除半衰期为5 h，肝脏是纳布啡的唯一代谢场所；清除途径主要是经肠道，小部分则是经肾脏清除。诱导麻醉时，盐酸纳布啡的用量则为0.2～0.3 mg/kg，且应在10～15 min内静脉输注完。纳布啡经静脉、肌肉和皮下注射给药在三个平行组中的药代动力学研究，受试者接受单剂量10 mg和20 mg的纳布啡，肌肉注射的平均绝对生物利用度分别为81%和83%，而皮下注射的平均绝对生物利用度分别为79%和76%，静脉注射的平均全身清除率分别为1.6 L/min和1.5 L/min［8］。

2 国外临床应用现状

2.1 院前疼痛治疗应用纳布啡已被证明用作院前急救，是一种安全有效的镇痛药物，可以用于烧伤、多发骨折创伤、外科创伤及腹部疼痛等引起的中重度疼痛治疗，而且使用纳布啡后患者的心率、血压、呼吸等生命体征平稳，未见不良反应［9］。Chambers［10］等研究表明，受过专门训练的院前急救医护人员可以安全地注射使用纳布啡，为怀疑心肌梗死患者提供有效的镇痛［11，12］。英国进行的一项前瞻性队列研究表明，纳布啡可提供有效的疼痛治疗且很少导致不良反应［13］。

2.2 临床麻醉应用鞘内应用阿片类药物可以减少局部麻醉药的剂量，更好地避免麻醉药物的毒性反应发生，同时又可以延长麻醉时间和镇痛时间，提高镇痛质量，并保持血流动力学稳定性［14］。纳布啡作用于κ受体，静脉和鞘内应用都能提供有效的镇痛作用［15，16］。 Rawal等的动物研究已排除了鞘内注射纳布啡的任何神经毒性反应［17］。 Tiwari［18］等报道，鞘内注射0.4 mg纳布啡是蛛网膜下腔阻滞的一种有效佐剂，它可以显著延长感觉阻滞和术后镇痛的时间，且不会增加任何不良反应或并发症［19］。Culebras［20］等进行的一项前瞻性、随机、双盲、多中心的研究比较三种不同剂量的鞘内注射纳布啡（0.2 mg，0.8 mg，1.6 mg）和鞘内注射吗啡（0.2 mg）用于剖宫产术后镇痛的效果和不良反应，表明鞘内注射0.8 mg纳布啡可提供良好的术中和术后早期镇痛，且无不良反应。鞘内注射1.6 mg的纳布啡与0.8 mg的纳布啡相比并不明显增加镇痛效果，但不良反应却明显增加［21］。

Nazir［22］等研究表明，布比卡因中加入 20 mg 纳布啡在锁骨上臂丛神经阻滞时，可显著缩短感觉和运动阻滞的发生，增加感觉阻滞和运动阻滞的持续时间，并延长镇痛持续时间［23，24］。

一项前瞻性研究，比较了152例ASAⅠ级的儿童和接受扁桃体切除术的青年患者在麻醉诱导时给予等剂量曲马多、哌替啶和纳布啡 （分别为3.0 mg/kg、1.5 mg/kg和 0.3 mg/kg）和安慰剂（生理盐水0.02 ml/kg）的围手术期镇痛和恢复情况。结果表明，在麻醉诱导下给予0.3 mg/kg的纳布啡在扁桃体切除术期间及其后可以提供比曲马多更好的镇痛效果且无自主呼吸延迟恢复，安全性更高［25］。Zhang等，通过对肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素 6（IL-6）和白细胞介素 10（IL-10）的检测与观察发现，纳布啡在胸腔镜肺叶切除术中的麻醉诱导中应用可以有效地缓解围术期的疼痛，同时降低炎症反应，加快术后康复，从而证明纳布啡的临床价值［26］。

2.3 术后镇痛应用纳布啡在发挥镇痛作用的同时，可以使因μ2受体激动而导致的相关不良反应减少或者得到治疗。一项对311例妇科手术术后镇痛的研究发现，术后自控镇痛泵（PCA）中吗啡和纳布啡之间的镇痛作用是可以迭加的，PCA中吗啡和纳布啡的联合应用可以降低瘙痒的发生率，并且止痒效果与纳布啡的剂量呈正相关性［27］。通过对15项试验（820例患者）的荟萃分析发现纳布啡的镇痛效果与吗啡相当，但在某些不良反应方面，特别是与瘙痒和呼吸抑制方面，纳布啡提供了比吗啡更好的安全性［28］。Chatrath等认为，纳布啡联合局部麻醉药硬膜外推注用于骨科手术的术后镇痛是有效的，提高了患者满意度［29］。Babu等研究表明胸段硬膜外罗哌卡因联合纳布啡给药能给急诊剖腹手术患者提供足够的术后疼痛治疗［30］。在接受全膝关节置换术患者的研究中发现，鞘内吗啡中添加纳布啡可有效减少阿片类药物相关的不良反应，而不影响术后镇痛，这种组合可以改善脊柱麻醉下膝关节手术患者的术后疼痛管理［31］。

2.4 孕产妇及儿童的治疗应用18例产妇分娩后，每4 h给予纳布啡0.2 mg/kg静脉注射用于产妇产后2～3 d的产后疼痛治疗，通过收集母乳样品对母乳进行了定量转移的研究，分析纳布啡的浓度，结果显示母乳里的平均纳布啡浓度为（42±26）ng/ml，而最高浓度则为（61±26）ng/ml，根据新生儿每天摄入母乳量及其体重计算，新生儿的总体纳布啡摄入量为（0.50±0.27）%，研究表明在给产妇静脉注射纳布啡治疗产后疼痛时，纳布啡在母乳中的含量极微弱，母乳喂养是安全的［32］。

纳布啡被认为是一种安全的药物，在围手术期，特别对儿科患者，可以被作为术前用药；在诊断过程中的镇静［33］以及术后疼痛的治疗同样有效果［34］。研究表明，鞘内阿片类药物注射可以为严重残疾儿童的脊柱融合术的围手术期疼痛提供足够的术后镇痛，且不会对患者的呼吸产生持续的影响［35］。纳布啡用于骶管阻滞在儿童下半身手术中是安全的，并且有效地减少了术后疼痛；虽然可能会导致一定的术后早期镇静，但不会引起患儿的呼吸抑制［36］。

3 国内临床应用现状

纳布啡在国内的上市时间相对较晚，但自上市以来，其临床应用情况一直备受关注，随着近几年的临床探索与研究，其相关报道呈增多趋势，临床应用范围越来越广泛，具有广阔的应用前景。

3.1 术后镇痛应用纳布啡在术后镇痛方面的应用在国内亦得到临床医师广泛的认可。陈敬祥［37］等研究表明，1.0 mg/kg纳布啡联合1.25 μg/kg舒芬太尼用于全麻结直肠癌根治术后的PCIA，能提供更理想的镇痛效果，不良反应发生率减少，患者的满意度明显提高。谢言虎等报道［38］，纳布啡在剖宫产术后自控静脉镇痛时，有效镇痛、镇静的适宜配置剂量是2.0 mg/kg。王凤梅等报道，纳布啡每次2 mg单次注射用于老年全髋置换患者术后镇痛，能提供有效镇痛作用，且具有一定的镇静效果，促进患者睡眠，减少术后镇痛药物使用总剂量［39］。 曹哲［40］报道，全麻腰椎手术结束前20 min，给患者静注0.1 mg/kg纳布啡，术毕给予1.5 mg/kg纳布啡加10 mg托烷司琼加100 ml 0.9%氯化钠进行PCIA，结果显示，纳布啡比对照组舒芬太尼的镇痛效果显著，且并发症较少。

3.2 超前镇痛应用王仕斌［41］等，对150例全麻老年患者的术后镇痛分两组进行比较研究，全麻诱导前，分别静脉注射20 mg纳布啡和同体积生理盐水，术后给予150 μg舒芬太尼行自控静脉镇痛，在术后 1 h （T1）、24 h （T2）、48 h （T3）和 72 h （T4）4 个时点抽取患者静脉血，通过酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素 6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素10（IL-10）的水平变化，进行VAS评分观察，结果显示，纳布啡组在 T2、T3、T4三个时点的IL-6和TNF-α数值低于对照组，而IL-10的水平高于对照组，研究表明，纳布啡用于超前镇痛可以抑制炎性反应，有效缓解术后的急性疼痛。段凤梅［42］等，对80例全麻下开胸手术的老年患者比较研究发现，纳布啡用于超前镇痛确实可以降低术后炎性反应。

3.3 日间手术及简单手术的治疗应用随着经济和技术水平提高人民的生活水平改善，舒适化医疗的理念渐渐深入人心，为患者提供舒适化、人性化的就医环境，是当今医学发展的必然趋势。纳布啡具有镇痛、镇静作用，呼吸抑制轻等优点，已被广泛应用于日间手术及各种侵入性检查与治疗中。初阳［43］等研究表明，老年患者进行无痛胃镜联合结肠镜检查时，静脉全麻采用0.10 mg/kg纳布啡联合丙泊酚的临床镇痛镇静效果较好，患者术后的不良反应并未增加，安全性好［44］。有研究表明，0.15 mg/kg纳布啡复合2 mg/kg丙泊酚用于无痛人工流产术中镇痛效果理想，且不良反应较少［45，46］。

3.4 其他纳布啡鞘内单次注射应用以及联合局麻药用于硬膜外持续镇痛都已有大量相关报道。李志强［47］等进行纳布啡对硬膜外分娩镇痛的影响研究，纳布啡10 mg单次间断静脉注射（单次最大剂量20 mg/次，160 mg/d）可以明显降低布比卡因在硬外膜阻滞时最低有效浓度，有效缩短产程时间。小儿疝气手术的研究中发现，联合使用左旋布比卡因和纳布啡用于骶管麻醉，可以延长镇痛持续时间，且无不良反应［48］。纳布啡作为佐剂在臂丛神经阻滞方面的应用，在国内暂未见相关报道。

4 纳布啡的超说明书应用

纳布啡作为一种强效的阿片类受体激动-拮抗剂，其在国内外的临床应用中为患者提供有效镇痛、镇静作用得到认可，在临床研究中发现，纳布啡在应用中可以同时解决一些其他临床问题，有一定的临床研究应用价值。

4.1 阿片类药物引起瘙痒的治疗应用鞘内注射吗啡是术后镇痛的常用方法，但其为患者提供有效镇痛的同时又会带来诸多的不良反应，包括皮肤瘙痒、恶心、呕吐等，瘙痒是鞘内吗啡应用中最常见一种症状，其在一定程度上限制了其在临床上的广泛应用，一项回顾性研究指出其瘙痒的发病率高达58%［49］。纳布啡是一种半合成的阿片类受体激动剂-拮抗剂，其有效的镇痛作用和可能的止痒作用是通过结合μ受体和κ受体发挥作用的。许多研究已证实静脉注射纳布啡在治疗阿片类药物引起的瘙痒中的功效，而且不会逆转其术后镇痛效果或出现其他显著的不良反应［50］。 Moustafa［51］等研究发现纳布啡在预防剖宫产术后鞘内吗啡引起的瘙痒方面更有效，并且比昂丹司琼更受欢迎。戚忠等报道，断脐后预防性静脉注射纳布啡4 mg能安全有效地降低剖宫产术后鞘内吗啡镇痛导致瘙痒等不良反应的发生率，且可以明显减轻瘙痒的程度［52］。与苯海拉明、纳洛酮和丙泊酚相比，纳布啡在治疗阿片类药物引起的瘙痒方面更有效，而且纳布啡可以减少患者的恶心、呕吐，逆转呼吸抑制等不良反应。因此，建议把纳布啡作为治疗阿片类药物引起瘙痒的一线治疗药物［53］。

4.2 其他方面的治疗应用Schmidt等报告了纳布啡联合纳洛酮应用于3例难治性神经病理性三叉神经痛治疗的反应，3例患者都发生了周围神经病变，使用μ受体类镇痛药物治疗，疼痛未缓解或者不能耐受药物的不良反应，但经过纳布啡与纳洛酮联合治疗后，疼痛明显减少，此结果提示，这可能是一种新的治疗神经病理性疼痛的方法［54］。Malinovsky等报告，使用阿片受体激动-拮抗剂纳布啡成功逆转了硬膜外应用吗啡对膀胱引起的尿潴留等不良反应［55］。一项纳布啡与吗啡联合应用于大鼠的实验表明，联合用药时，纳布啡可以减弱中脑边缘通路多巴胺的活性，阻断吗啡诱导的多巴胺代谢产物的增加，会减弱吗啡引起的耐受性和躯体依赖性，结果表明，纳布啡作为阿片类药物滥用的药物治疗有很大的潜力［56］。Jang等的研究结果表明，在慢性疼痛治疗中，纳布啡与吗啡联合使用，是一种有效的治疗方法，可以明显减少吗啡的耐受性和依赖性［57］。

综上所述，纳布啡是一种半合成的阿片类受体激动-拮抗剂，在发挥强效的镇痛作用时，又兼有镇静作用，临床治疗应用时不良反应发生率相对较低，而治疗安全范围广，可以广泛应用于院前急救、临床麻醉、术后镇痛等多个领域。纳布啡与其他阿片类药物协同使用既可以有效提高镇痛质量，又可以减少不良反应的发生率，具有广阔的应用前景。但纳布啡应用过程中的过度镇静现象亦不容忽视。总之，在当今舒适化医疗的医学发展模式下，纳布啡是临床用药中一个较好的选择，为舒适化医疗开辟一条新思路。