子宫内膜容受性与妊娠结局的相关性研究进展

王秀娟，周春红，郝天羽，仉 燕

1 概述

随着人们生活节奏的加快，不孕不育症的发病率逐年上升。中国人口协会最新公布的《2017年中国不孕不育行业分析报告》显示：目前中国育龄夫妇的不孕不育发病率为12%～15%，而这一指标在20年前只有2.5%～3.5%［1］。据国家卫健委最新统计数据显示：近年来国内不孕不育患病人数已经高达7000万。

1978年全球首个试管婴儿顺利诞生，人类渐渐地掌握了体外受精-胚胎移植 （in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）的技术。 近 40年来，随着不孕不育症患病率的升高，辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）随之有了很大发展。辅助生殖技术中，胚胎着床，需要优质的胚胎和子宫内膜同步发育且相互配合。经过30余年的发展，我国ART控制性超促排卵技术逐步成熟，胚胎的体外培养技术也日益完善，但目前单次移植获得妊娠的概率仅为30%左右［2］。子宫内膜容受性以及胚胎质量是关系到最终妊娠结局的核心因素，而子宫内膜容受性尤为重要，其占胚胎种植失败原因的 2/3［3］。

子宫内膜容受性 （endometrial receptivity，ER）是指子宫内膜允许囊胚定位、黏附、穿透、植入并使胚胎着床的能力。而子宫内膜容受性不良主要表现为：子宫内膜过薄、形态欠佳、回声不均、血供不足、宫腔粘连等［4］。目前，子宫内膜容受性的评价指标和方法尚无统一的标准，大体分为如下两类。

2 子宫内膜容受性的超声学评价指标和方法

评估ER的超声学指标主要包含解剖学指标（内膜的厚度、容积以及类别）以及生理学指标（子宫动脉、内膜等）。多普勒超声具有实用、无创、可重复和准确率高的独特优势，能够精确地测定子宫内膜的厚度、容积以及血流情况，是判定子宫内膜容受性的关键手段。Dechaud等认为，内膜类型、内膜厚度和舒张期末血流联合是预测ER最有效的综合指标［5］。

2.1 子宫内膜厚度 子宫内膜厚度在月经周期中会表现出一定的变化特性，能够有效地体现出其功能。通常在超声下测量子宫纵切面内膜的最大垂直距离（即子宫体中央纵轴平面上内膜和肌层间反射界面的最大距离）作为子宫内膜厚度，操作简便快捷。因此，子宫内膜厚度是预测ER的最常用指标，也是辅助生殖技术中被人们所重点关注的超声指标［6］。

现阶段有关内膜厚度对ART妊娠结局影响的观点还有着一定的争议。主要有：（1）妊娠率与子宫内膜厚度呈正相关，子宫内膜厚度是保证子宫内膜容受性的前提［7］；（2）妊娠率与子宫内膜厚度无明显相关性，子宫内膜厚度对妊娠结局预测价值低，特异性差［8-10］；（3）当子宫内膜厚度达到某阈值时，妊娠率明显改变。有学者认为，在IVF-ET中，妊娠需要的子宫内膜厚度需要超过7 mm，最佳的厚度为7～14 mm［11］。

子宫内膜的状态处于动态变化，影响内膜厚度的因素主要有：（1）雌激素水平。子宫内膜厚度主要受雌激素水平的影响，随雌激素水平上升而增厚。（2）测量时间。子宫内膜厚度随月经周期出现规律性变化，在周期的不同时间点测量，子宫内膜厚度不同。 （3）年龄。 Amir等［12］研究结果表明：年龄>40岁［（9.6±2.3）mm］和<25 岁［（11.9±2.5）mm］内膜厚度有着明显的不同。因此，导致不同学者观点差异及不同研究结果差异的原因可能有：子宫内膜测量方法及测量时间点不同、研究人群差异、辅助用药不同以及操作者之间的个体误差等。

2.2 子宫内膜容积 子宫内膜容积的测量方法为：三维超声下，从子宫内膜宫底部到宫颈内口间的子宫肌层以及内膜交界处的区域内采取勾边测算。子宫内膜容积是否与妊娠相关同样存在很大争议。大部分研究者认为三维超声下子宫内膜容积测量值是预测子宫内膜容受性的客观指标。

Raga等［13］按照移植日子宫内膜容积把72个周期实施分组，划分成<2 ml组，2～4 ml组以及>4 ml组，最终的结果显示内膜容积<2 ml组妊娠率显著下降，内膜容积<1 ml的周期并没有出现妊娠。Zollner等［14］通过研究得出结论：在界值设置为2.5 ml时，对应的阴性预测价值为90%。但Schild等［15］研究认为，子宫内膜容积与预测IVF-ET的结局无相关性。

与子宫内膜厚度相比，子宫内膜容积可以更好地预测ER。子宫内膜厚度可以反映内膜横切面、矢状面的具体情况，但不能够有效反映内膜冠状面的情况，评估和预测ER具有一定局限性。三维超声较二维超声具有更好的空间显像能力，可以全面观察子宫内膜各个切面的情况，再通过计算机图像合成技术，将3个平面采集的图像信息数据进行整合分析，对子宫内膜容积完成同步测定，能够直观有效地反映子宫内膜的具体状况，提高了准确性，降低了超声测量的误差［16］。

2.3 子宫内膜类型 子宫内膜类型一般参照Gonen［17］分型标准：（1）A 型。 典型三线型或多层子宫内膜，即子宫内膜与肌层分界线以及两层子宫内膜之间的宫腔形成三条线。（2）B型。子宫内膜回声呈现均一的中等强度，分层结构不清晰，两层内膜间宫腔线不清晰，但子宫内膜与肌层分界清晰。（3）C型。子宫内膜呈均质强回声，宫腔中线无回声或宫腔线模糊。也有部分学者按照Sher等［18］建立的两级分法去判定内膜的类别：分别是多层（三线型、光晕型内膜）以及非多层（均质强回声或均质内膜）。内膜类型与妊娠的关系同样有很大争议。高志云等［19］研究了HCG注射日的子宫内膜状态和临床妊娠之间的联系，最终得到的结论为：HCG注射日子宫内膜状态和妊娠率有着较为紧密的联系，形态属于A型或B型子宫内膜的患者较C型子宫内膜患者而言其妊娠率要更高。汤惠茹等［20］学者也指出取卵日的内膜类别和临床妊娠率关系密切，但通过研究发现B型子宫内膜对于提高临床妊娠率更有意义。Fanchin 等［21，22］提出 HCG 注射日的子宫内膜回声越高，临床妊娠率以及胚胎的着床率就越小。子宫内膜形态在月经周期中会表现出一定的变化规律，进而能够体现出其对应的功能，是预估ER的重要指标之一。在子宫内膜形态为三线征时，代表着子宫内膜位于较好的容受状态。但是子宫内膜形态的完整和其功能的发挥并不是完全对应的，需要对内膜状态实施整体性评估，综合内膜厚度、血流等指标才可以真正地有效分析子宫内膜容受性。

2.4 内膜血流 评价子宫内膜血流的指标主要有：内膜血流分级（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级或 A、B、C 型）、子宫内膜血流搏动指数 （pulsatility index，PI）、阻力指数（resistance index，RI）、 收缩期峰值流速/舒张期峰值流速比（systolic/diastolic，S/D）、收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、 舒张末期流速（end diastolic velocity，EDV）、 时间平均峰值流速（time average-peak velocity，TAPV）、 舒 张期 平均 流 速（mean velo-city during diastole，MDV）、 血管指数（vasculariza-tion index，VI）、血流指数（flow index，FI）、血流血管指数（vascularization flow index，VFI）等。

子宫内膜血流指标的测量方法：（1）内膜血流分级。①按照Applebaum［23］分型法可以把内膜划分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级：Ⅰ级：血管通过内膜外侧低回声带，但未进入内膜高回声的外缘；Ⅱ级：血管穿过内膜高回声带的外缘；Ⅲ级：血管进入内膜内；②Chien［24］依据子宫内膜和内膜下的血流信号分布情况将内膜血流分为A、B、C三型：A型表示子宫内膜内可见血流信号并接近宫腔；B型表示子宫内膜可见血流信号，但范围未超过内膜厚度的1/2；C型表示血流信号仅仅局限于子宫内膜高回声带的边缘，未进入子宫内膜层。（2）内膜血流有关指数。应用彩色多普勒显示内膜螺旋动脉，在子宫内膜范围内彩色血流最显著的区域，通过脉冲多普勒显示对应的频谱，获取到相应的血流数值，然后通过机器自带软件得到 PI、RI、S/D、PSV、EDV、TAPV、MDV、VI、FI、VFI 值等［25］。一个高效的内膜血流灌注是容受性构建的基础，超声血流参数和妊娠结局的相关性越发的被研究人员所关注。不过现阶段的学术界对超声测量子宫内膜和内膜下血流指标去估测妊娠的准确性还有着一定的争议。部分学者认为内膜血流可以用于评价子宫内膜容受性并预测妊娠结局，在相同的情况下，提高内膜血供能够更好地帮助胚胎植入，子宫内膜和内膜下有着足够的血供对受精卵的顺利着床是极为关键的［26］。Wang 等［27］在 HCG 注射日经过超声检查IVF-ET患者子宫内膜血流参数，提出子宫内膜下血流丰富能够更好地帮助女性进行妊娠。Kupesic等［28］发现胚胎移植日妊娠组子宫内膜下血流指数明显超过非妊娠组。不过也有部分学者提出内膜血流参数对预测妊娠结果并没有显著的作用。Ozturk［29］研究发现 HCG 日、ET 日，妊娠组和未妊娠组子宫内膜PI、RI、S/D差异不存在统计学意义。 同样有研究［30，31］表明 HCG 日及 ET日超声检查子宫内膜和内膜下血流参数 （VI、FI、VFI等）对妊娠均无预测价值。

在月经周期中，子宫动脉和内膜的血流等在卵巢激素调解下表现出一定的规律性变化：在雌激素影响下，子宫血管受到的阻力下降；排卵之后在孕激素作用下血流阻力再次下降。所以，分泌期中晚期子宫动脉、螺旋动脉阻力指数要明显小于卵泡发育以及成长期，且螺旋动脉比子宫动脉更容易受到卵巢激素的影响［32］。因此，不同促排卵方案、超声测量时间等都都会对结论带来一定的影响。

3 子宫内膜容受性病理组织学检查

评价子宫内膜容受性最精确的方式就是子宫内膜活检和病理组织学检查，其中，具有代表性的是内膜胞饮突，可作为评价子宫内膜容受性的最佳形态学指标［33］，胞饮突的发育情况是评估子宫内膜容受性以及定位着床窗口期最主要的标志之一，并且也是整个医学界的共识，胞饮突的数量和胚胎着床之间有着显著的正相关关系。

胞饮突为子宫内膜上皮细胞表面肿胀的微绒毛融合而成的大而平滑的突起，呈花朵状，一般在排卵后第6～9天出现，表达时间与种植窗期基本一致，约48h消退，存在时间较短。根据胞饮突表达所覆盖的子宫内膜占整个内膜面积的比例，胞饮突的发育阶段可以分为3个层次：丰富（<50%）、适中（20%～50%）、微量（<20%）。也可以根据其形态分为3个阶段：发育阶段、成熟阶段和退化阶段。一般认为，成熟阶段胞饮突的出现是种植窗开放的形态学标志，也代表ER达到最佳状态。Bahar等［34］研究发现，反复移植失败的不孕症患者子宫内膜的胞饮突数量比健康妇女少，且成熟度也较低。但Quinn等［35］的研究认为，胞饮突不能完全作为种植窗的标志。

胞饮突仅是一种形态学指标，并不具备功能，因而临床应用此项检测时，应考虑患者内膜的形态学指标和功能性指标，综合评价其子宫内膜容受性。同时，由于胞饮突需要经内膜活检及扫描电镜证实，操作复杂、有创、价格昂贵，且在IVF-ET周期中不具有可操作性，临床应用有限。

4 子宫内膜容受性的分子生物学标志

评估ER的分子生物学标志主要有：整合素αvβ3 及其配体骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、α1-抗胰蛋白酶、宫腔液glycodelin的水平测定、子宫内膜白血病抑制因子 （LIF）及血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子或分泌蛋白。其中，整合素和LIF目前研究较多，二者均可以通过与内膜上皮细胞的受体特异性结合调节子宫内膜容受性。整合素αvβ3 及其配体骨桥蛋白（osteopontin，OPN）的表达在子宫内膜增殖期较弱，在分泌中期表达较强，表达时间与“种植窗”一致。杨海燕等［36］通过研究发现，反复移植失败的患者，其子宫内膜组织中整合素αvβ3的表达明显减弱。LIF是分泌型糖蛋白，具有很多种生物学功能。在子宫内膜分泌中晚期LIF及其受体LIFR强表达，LIF表达不仅与种植窗期吻合，且与胞饮突的出现和消失同步。Franasiak等［37］研究发现，部分不孕妇女子宫内膜中无LIF表达。研究同时指出，将LIF和整合素αvβ3共同作为评价ER的生物学指标，其评价结果高胞饮突的发育阶段可以于单一指标。因此，LIF与整合素αvβ3联合有望成为评估子宫内膜容受性的分子学指标。

总之，子宫内膜容受性的评价目前尚无统一的标准，各个不同的评价指标和方法各有利弊，有必要对其进行更深入的研究，以实现评价方法的准确化、简单化、标准化。临床实践和研究中，评价子宫内膜容受性时，应综合多个方法，做到客观、准确，避免使用一种评价方法而造成误差。