利拉鲁肽对2型糖尿病患者心血管事件影响的Meta分析

段春梅，万腾飞，王 礼，王 玥△

(1.陆军军医大学新桥医院神经内科，重庆 400037；2.沈阳军区总医院干一科，辽宁沈阳 110000)

2型糖尿病(T2DM)是一种慢性、渐进性疾病，其病理生理特点主要包括胰岛β细胞功能降低和胰岛素抵抗，并且通常伴随着微血管和大血管相关的并发症。而在目前治疗T2DM的降糖药物中，部分药物会对患者心血管系统产生副作用[1]。因此，美国FDA发布了一份最新的指南，要求任何新的糖尿病药物都必须证实其不会增加患者心血管疾病风险。而利拉鲁肽是近期出现的1种长效的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类似物，能够有效地降低T2DM患者的血糖水平，但对患者心血管事件的影响存在争议[2]。本研究拟对国内外有关利拉鲁肽对于T2DM患者心血管事件影响的临床试验进行系统评价，明确其对T2DM患者心血管事件的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1文献检索 以“type 2 diabetes”“liraglutide”“cardiovascular”为关键词在PubMed、Embase和Web of Knowledge数据库中进行检索；以“2型糖尿病”“利拉鲁肽”“心血管事件”为关键词在万方数据库和中国期刊全文数据库(CNKI)进行检索。所查文献是2017年11月之前公开发表的相关文献，文献搜索、数据提取和质量评估都是由两位作者独立完成的，若是出现不一致由两位作者讨论解决。

表1 纳入文献信息

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 (1)所有用以评估利拉鲁肽在治疗T2DM时的疗效和安全性的临床试验；(2)评估时间至少持续12周；(3)符合条件的观察性研究(前瞻性和回顾性)和随机病例对照研究可纳入其中；(4)将利拉鲁肽与安慰剂或其他药物进行比较；(5)能够提取有效的数据。

1.2.2排除标准 (1)没有有效的数据来计算或提取效果量；(2)研究对象是非糖尿病患者或1型糖尿病患者的临床试验；(3)案例报告、评述性文章、综述、摘要或动物研究。

1.3资料提取 两个作者独立进行数据提取，以确保结果的可靠性。当产生分歧，通过讨论来解决。对符合纳入标准的文献进行相关研究信息的提取，包括：第一作者的名字，出版年份，干预措施，病例数量，基线患者特征[年龄、性别、糖尿病持续时间、糖化血红蛋白(HbA1c)水平、BMI]，心血管事件和Jadad分数。

1.4质量评价 研究质量由两位独立的作者根据Jadad量表进行评估，其中包括：(1)是否随机化(是=1，否=0)；(2)是否恰当地描述了随机化(是=1，否=0)；(3)是否双盲(是=1，否=0)；(4)是否正确描述了双盲(是=1，否=0)；(5)是否描述了退出和撤回的情况(是=1，否=0)。质量分数为0～5分，其中0～2分被定义为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.5统计学处理 采用STATA12.0 软件进行Meta分析，采用χ2检验对所纳入的研究进行同质性检验，若I2>50%，P<0.5，则认为纳入的研究直接存在异质性，采用随机效应模型进行效应量的合并；反之，采用固定效应模型进行效应量的合并。进行敏感性分析评估结果的稳定性，并采用漏斗图观察纳入研究的发表偏倚，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1纳入文献特征 总共检索得到了1 910篇文献，其中包括463篇重复的文献，再通过阅读题目、摘要及全文后，最终纳入了9篇文献，所有的文献发表年份在2004-2016年，共包括14 580例T2DM患者，见表1。

2.2纳入文献质量评估 纳入的9篇文献中，Jadad量表评分均为3分及其3分，其质量较高，见表1。

2.3Meta分析结果

图1 利拉鲁肽与所有对照组比较对MACE发生率影响的森林图

2.3.1MACE 所有研究报道了MACE，通过Meta分析发现，与所有对照组进行比较，利拉鲁肽显著降低了MACE发生率(RR=0.89,95%CI:0.82～0.96,P=0.002)。通过亚组分析发现，与安慰剂对照组比较，利拉鲁肽能够显著降低MACE发生率(RR=0.89,95%CI:0.83～0.96,P=0.004),但与其他药物进行比较，MACE的发生率差异无统计学意义(RR=0.58,95%CI:0.29～1.16,P=0.122)，见图1～3。

图2 利拉鲁肽与安慰剂对照组比较对MACE发生率影响的森林图

图3 利拉鲁肽与其他药物对照组比较对MACE发生率影响的森林图

2.3.2AMI 所有研究报道了AMI，通过Meta分析发现，与所有对照组比较，利拉鲁肽显著降低了AMI的发病率(RR=0.85,95%CI:0.74～0.99,P=0.036)，见图4。

图4 利拉鲁肽与所有对照组比较对AMI发病率影响的森林图

2.3.3脑卒中 总共有4项研究报道了脑卒中的发病率，Meta分析结果显示，利拉鲁肽与所有对照组比较，脑卒中的发病率差异无统计学意义(RR=0.86,95%CI:0.70～1.04,P=0.124)，见图5。

图5 利拉鲁肽与所有对照组比较对脑卒中发病率影响的森林图

2.3.4病死率 总共有8项研究报道了病死率，通过Meta分析发现，与所有对照组进行比较，利拉鲁肽能够显著降低T2DM患者的病死率(RR=0.84,95%CI:0.74～0.96,P=0.009)。同时，通过亚组分析发现，与所有对照组进行比较，利拉鲁肽能够显著降低心血管源性导致死亡的发生率(RR=0.77,95%CI:0.65～0.91,P=0.002)，见图6、7。

图6 利拉鲁肽与所有对照组比较对病死率影响的森林图

图7 利拉鲁肽与所有对照组比较对心血管源性病死率影响的森林图

2.3.5异质性分析 在所有组别的分析中，异质性分析P>0.05，说明纳入研究的组别之间同质性较好，所以都采用固定效应模型进行分析，见表2。

2.3.6发表偏倚 从漏斗图中可以看出，各研究对应的散点分布较为对称，相对均匀分布在中线两侧，说明所纳入的研究无明显的发表偏倚，见图8。

表2 Meta分析结果与异质性分析结果

图8 漏斗图

3 讨 论

本研究共纳入14 580例T2DM患者的数据，通过Meta分析的方法发现，对比其他对照组，利拉鲁肽能够显著降低T2DM患者的MACE、AMI及病死率。这充分说明利拉鲁肽不仅不会增加T2DM患者心血管事件的发生率，还会对心血管事件起到降低的效果。本研究可为利拉鲁肽治疗T2DM提供关于心血管安全的可靠信息。

利拉鲁肽作为GLP-1的一种类似物，在FDA指南制订之前就已经开始应用于临床中，建议每天1次进行注射。然而，关于许多其他治疗T2DM的药物，绝大部分研究都是着重观察药物对于心血管事件的安全性，并没有发现其具有减低心血管事件的效应。近期的一项研究表明，GLP-1类似物度拉糖肽，在治疗T2DM患者中不仅有效，还不会增加患者心血管事件的发生率，但却不能降低患者心血管事件的发生率[12]。另外，许多Meta分析都是针对某一类药物进行分析，而不是特定的某一种降糖药物。比如有研究通过Meta分析发现，GLP-1受体的激动剂(GLP-1 RA)类药物，不会增加T2DM患者脑血管事件的发生率，但也不能起到降低脑血管事件的效果[13]。而在本研究中，笔者针对利拉鲁肽单一地进行分析，发现利拉鲁肽在治疗T2DM患者过程中，不仅不会增加脑血管事件的风险，在一定程度上还能够降低T2DM患者脑血管事件的发生率。

众所周知，在T2DM患者中，MACE的发生与HbA1c的水平紧密相关[14]，而在之前的研究中表明，利拉鲁肽能够显著降低T2DM患者HbA1c水平[15]，这也在一定程度上解释了利拉鲁肽降低T2DM患者MACE发生率的机制。与此同时，VON等[16]研究发现，利拉鲁肽能够显著降低T2DM患者血液中的某些与心血管事件发生紧密相关的危险因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肾上腺髓质中段肽(MR-proANP)，这也对利拉鲁肽降低T2DM患者MACE发生率可能相关的机制进行了进一步的解释。

本研究仍存在部分局限，比如，在纳入的所有研究中，有两项研究的质量较低；另外，其中一些研究的目的是为了评估利拉鲁肽对血糖控制的影响及利拉鲁肽治疗T2DM的安全性，并不是为了评估利拉鲁肽对T2DM患者心血管事件的预防效果而设计的。

综上所述，通过Meta分析发现，相对于其他传统的降糖药物，利拉鲁肽不仅不会增加T2DM患者心血管事件的发生率，同时还能起到降低T2DM患者心血管事件发生率的效果，且利拉鲁肽能够显著地降低T2DM患者的病死率。