氯吡格雷抵抗患者经皮冠状动脉介入术后抗栓治疗

张蕾，赵萍，谢诚

(1.南京医科大学附属江苏盛泽医院药剂科，苏州 215228；2.苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006)

氯吡格雷为噻吩吡啶衍生物，是一种新型的抗血小板药物，其与阿司匹林联合抗血小板治疗已成为经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)和急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的标准治疗方案，可明显降低心血管事件的发生率[1]，但有4%～30%患者在常规剂量治疗中达不到预期效果[2]。大部分专家认为是氯吡格雷抵抗的发生，即氯吡格雷抵抗。现就1例氯吡格雷抵抗患者PCI术后抗栓治疗进行用药分析，探讨其抵抗的原因以及干预策略，为临床药师开展相关药学监护提供参考，以确保用药有效、安全。

1 病例概况

患者，男，63岁，身高168 cm，体质量82 kg。因PCI术后1年，胸闷1周于2017年7月10日入苏州大学附属第一医院心血管内科。患者1年前快走或情绪激动后出现胸闷，位于心前区，伴喉部梗阻感，休息约数分钟后可自行缓解，无心慌、出汗，无头晕、头痛，期间症状反复出现，与活动有关。追问病史，患者2016年7月27日于心血管内科行PCI术，术中右冠(right coronary artery，RCA)近中段和中远段严重狭窄约80%，远段狭窄60%，左主干(left main coronary artery，LM)未见明显狭窄，前降支(left anterior descending coronary artery，LAD)近段和中段长病变，狭窄70%～90%，回旋支(left circumflex artery，LCX)中远段狭窄80%，于RCA中段置入药物支架一枚，血流恢复TIMI 3级；2016年8月17日再次行PCI术，术中RCA原支架内血流通畅，中远段狭窄80%，LAD近段和中段长病变，狭窄70%～90%，于LAD置入药物支架两枚，血流恢复TIMI 3级，术后规律服用阿司匹林100 mg，口服，每天1次和氢氯吡格雷75 mg ，口服，每天1次，双抗血小板、瑞舒伐他汀钙10 mg，口服，每晚1次，调脂及稳定斑块等治疗；2016年10月24日患者再发胸闷入院，第3次行PCI术，术中LM未见明显狭窄，LAD原支架通畅，近段狭窄50%，LCX近段长病变狭窄70%，中段狭窄80%，见一动脉瘤，RCA原支架内通畅，远段多处狭窄50%～60%，予LCX植入药物支架两枚，血流恢复TIMI 3级，期间查GP Ia(G873A)/(C807T)基因型为GG/CC，CYP2C19*2/*3基因型为GA/GA，故将氯吡格雷改为替格瑞洛90 mg，口服，每天2次抗血小板治疗，后查血栓弹力图示阿司匹林抑制率99.8%，ADP抑制率85.5%。出院后随访患者诉有胃出血史，临床考虑系替格瑞洛引起，重新改为氯吡格雷75 mg，口服，每天1次抗血小板治疗。2017年7月3日患者无明显诱因下出现胸前区疼痛，伴喉部梗阻感，为进一步诊治收住入院。患者既往有原发性高血压病史16年，血压最高160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平时口服厄贝沙坦片(商品名：安博维)、美托洛尔缓释片(商品名：倍他乐克)降压，血压控制在约120/80 mmHg；有脂肪肝病史和痔疮史3年；否认糖尿病、肾病等病史；否认肝炎、结核等传染病病史；否认输血史。入院体检：体温36.7 ℃，呼吸70次·min-1，脉搏18次·min-1，血压 120/80 mmHg。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。心率 70次·min-1，律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。双下肢无水肿。入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病，PCI术后，高血压病(2级，极高危)。

2 主要治疗经过与药学监护

患者入院后继续予阿司匹林肠溶片100 mg，口服，每天1次和氢氯吡格雷片75 mg，口服，每天1次抗血小板、瑞舒伐他汀钙10 mg，口服，每晚1次，调脂及稳定斑块、曲美他嗪20 mg，口服，每天3次和单硝酸异山梨酯50 mg，口服，每晚1次，抗心绞痛及抗缺血、美托洛尔缓释片47.5 mg，口服，每天1次和厄贝沙坦150 mg，口服，每天1次降压及抑制心肌重构、雷贝拉唑10 mg，口服，每天1次抑酸护胃等治疗。2017年7月11日查血栓弹力图示阿司匹林抑制率77%，二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)抑制率26.5%。2017年7月12日行PCI术，术前予替格瑞洛180 mg，口服，即刻。术中见RCA原支架内通畅，远段狭窄50%，LM未见明显狭窄，LAD近段狭窄70%，中段原支架内通畅，LCX原支架内通畅，见溃疡型病变。对LCX行IVUS检查见溃疡，对LAD行IVUS检查见近段低密度斑块，最狭窄处管腔面积4.34 mm2，面积狭窄率73%，于LAD近段置入一枚支架，复查IVUS见支架膨胀贴壁良好，复查造影LAD远端前向血流TIMI 3级。后患者未出现胸闷痛，于2017年7月19日出院。

3 讨论

氯吡格雷抵抗包括临床抵抗和实验室抵抗。临床抵抗指的是长期口服氯吡格雷治疗过程中仍发生支架内血栓、再发心肌梗死等主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)，而实验室抵抗是指服用氯吡格雷后血小板功能相关检测提示不能很好抑制血小板活性。目前对于实验室抵抗的标准尚未形成统一的标准。付梦璐等[3]以ADP5和20 μmol·L-1诱导的血小板聚集抑制率与基线相比降低≤10 %判定为抵抗，10%～30%为反应不完全，>30%为反应良好。XU等[4]则用血栓弹力图的方法以ADP诱导的血小板聚集率差值<30%判定为抵抗。该患者此次再发胸闷入院后冠脉造影与之前相比新发LCX近段长病变狭窄70%，且入院后查血栓弹力图示ADP抑制率26.5%，综合临床症状、冠脉造影和血栓弹力图结果认为该患者存在氯吡格雷抵抗。

氯吡格雷抵抗的机制尚未明确，可能是遗传因素和环境因素共同作用的结果。遗传因素主要是指氯吡格雷经吸收、代谢并作用于血小板膜ADP受体P2Y12的多个基因的遗传多态性，其他因素包括年龄、肥胖、纤维蛋白原、糖化血红蛋白、运动、药物间相互作用及并存疾病的影响等[3]。在CYP2C19几种多态性中，导致功能缺失最常见的2种变异是CYP2C19*2和CYP2C19*3，前者会导致无功能蛋白产生，后者则导致不成熟密码子生成[5]。该患者氯吡格雷基因CYP2C19*2/*3为GA/GA，属于慢代谢型，考虑是其发生抵抗的一个原因。另有研究表明，高体质量(>80 kg)或体质量指数(BMI)>25 kg·(m2)-1的患者可能是氯吡格雷治疗低反应的危险因素[6]。该患者体质量82 kg，BMI 29.053 kg·(m2)-1，故肥胖可能也是一个危险因素。

对于可能存在氯吡格雷抵抗的患者，可采取的措施包括增加负荷剂量和(或)维持剂量、选择更强抗血小板药物作为替代治疗[7]、联合用药等。替格瑞洛是一种直接作用、可逆结合的新型口服P2Y12受体抑制剂，其有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响。与氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更一致的抑制血小板的效果。PLATO研究[8]证实，替格瑞洛与氯吡格雷相比可使ACS患者心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合终点事件降低16%，心血管死亡降低21%，明显改善患者预后。然而，替格瑞洛的出血发生率高达11.6%，其中严重出血达7.9%，治疗30 d后的非手术相关出血3.1%，显著高于氯吡格雷组(P<0.05)[9]。有文献报道替格瑞洛胃肠道出血发生率较氯吡格雷可升高32 %[10]。刘杰等[11]报道对于治疗氯吡格雷抵抗的ACS患者随访6个月，替格瑞洛组(90 mg，口服，每天2次)MACE发生率低于双倍剂量氯吡格雷组(150 mg，口服，每天1次)(9.7%比18.6%，P<0.05)，出血发生率为差异无统计学意义(8.2%比9.3%，P>0.05)。该患者10月24日住院时因CYP2C19*2/*3提示为慢代谢型故将氯吡格雷调整为替格瑞洛抗血小板治疗，但出院后发生胃出血，遂重新调整为氯吡格雷，后查血栓弹力图示ADP抑制率26.5%。有文献报道PCI术后患者服用小剂量替格瑞洛(45 mg，口服，每天2次)血小板抑制率仍高于氯吡格雷[12]。李康博等[13]研究发现不稳定心绞痛非血运重建患者小剂量替格瑞洛的首次心血管事件死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建率均比氯吡格雷组显著降低，而出血发生率与氯吡格雷组差异无统计学意义，但显著低于常规剂量替格瑞洛。该患者氯吡格雷抵抗，又有替格瑞洛胃出血史，抗栓治疗方案可以考虑小剂量替格瑞洛。

随着氯吡格雷在临床的广泛应用，其抵抗现象已成为当下的研究热点。因此，基于氯吡格雷基因多态性和血栓弹力图的药学服务是临床药师参与临床的切入点。临床药师应查阅大量文献，协助医师制定患者个体化给药方案，保证临床疗效，降低不良反应发生率，促进临床合理用药。