非肥胖型非酒精性脂肪性肝病的特点及其研究进展

随着人们生活水平的提高及饮食结构的改变，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率日益升高，欧美国家的患病率为20%～30%[1-2]，中国的NAFLD患病率在10年间从15%上升至25%[3-4]。随着肥胖的流行，NAFLD的患病率还将进一步升高[5]。以往总是将NAFLD与肥胖紧密联系在一起，但有研究发现并非所有肥胖者都会发生NAFLD，反之，也并非所有NAFLD患者都有肥胖。近年来研究还指出，非肥胖型NAFLD患者比肥胖人群患代谢性疾病、心血管疾病的风险更大[6-7]。非肥胖型NAFLD引起了国内外学者的广泛关注，本文就其研究进展作一综述。

1 非肥胖型NAFLD的定义及其流行病学

非肥胖型NAFLD患者缺乏肥胖表型，根据体质量为超重或是在正常范围内，非肥胖型NAFLD可分为超重型NAFLD和瘦型NAFLD。目前国际上仍以体质指数(BMI)作为衡量成人肥胖的重要标准。由于东西方人种的差异，诊断肥胖的阈值有所不同[8]。西方国家定义BMI≥30 kg/m2为肥胖，25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2为超重，18.5 kg/m2≤BMI<25 kg/m2为正常体质量；而亚太地区则定义BMI≥25 kg/m2为肥胖，23 kg/m2≤BMI<25 kg/m2为超重，18.5 kg/m2≤BMI<23 kg/m2为正常体质量。《中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识(2016年版)》中定义BMI≥28 kg/m2为肥胖，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2为超重，18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2为正常体质量[9]。

不同国家报道的非肥胖型NAFLD的患病率差异较大[7]。2002年日本研究报道瘦型NAFLD的患病率为4.1%[10]。韩国研究报道瘦型NAFLD的患病率为16.0%，超重型NAFLD的患病率为45.0%，肥胖型NAFLD的患病率为50.1%[11-12]。一项中国哈尔滨的研究报道瘦型NAFLD患病率为18.33%，而超重/肥胖型NAFLD患病率则高达72.9%[13]。在中国香港非肥胖型NAFLD患病率为19.3%[14]。印度孟加拉农村的NAFLD患病率仅为8.7%，而75%患者的BMI在正常范围内[15]。伊朗首都德黑兰的非肥胖型NAFLD患病率为17.52%[16]。相比之下，西方国家瘦型NAFLD患病率相对较低，一项针对奥地利萨尔茨堡高加索白人的研究报道瘦型NAFLD的患病率仅为2.2%[17]。

目前有关非肥胖型NAFLD发病率的研究较少。一项中国浙江随访5年的研究结果显示，基线状态非肥胖型NAFLD的患病率为7.27%，5年随访期内NAFLD的新发病率为8.88%；基线状态BMI越高，随访发生NAFLD的概率越高；NAFLD的发生与年龄、性别、BMI、腰围、三酰甘油、高密度脂蛋白、尿酸、血红蛋白、血小板计数相关[18]。

2 非肥胖型NAFLD的临床特点

非肥胖型NAFLD和肥胖型NAFLD均存在代谢紊乱[19]。虽然非肥胖型NAFLD患者的BMI未达到肥胖标准，但其腰围、BMI、体脂含量等指标均较正常体质量的健康人高，肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(AKP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)及三酰甘油、高密度脂蛋白、空腹血糖、糖化血红蛋白和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等的水平介于正常体质量的健康人与肥胖患者之间[12,17]。有研究甚至发现瘦型NAFLD患者的糖耐量结果与肥胖型NAFLD患者相近[17]。此外，非肥胖型NAFLD是慢性隐源性肝病的主要原因，占慢性隐源性肝病病因的38%[20]。

在肝脏组织病理学方面，瘦型NAFLD患者的肝细胞脂肪变性、肝脏炎性反应活动度及纤维化程度均明显轻于超重/肥胖型NAFLD患者[21]。20%的瘦型NAFLD患者存在非酒精性脂肪性肝炎、评分2分及以上的肝纤维化[22]。Akyuz等[23]的研究显示，与超重/肥胖型NAFLD患者相比，瘦型NAFLD患者的血红蛋白水平更高，且血红蛋白水平与肝脏纤维化程度独立相关。

3 非肥胖型NAFLD与代谢性疾病的关系

目前认为NAFLD与代谢综合征(MetS)之间互为因果，相互促进[24]。NAFLD是代谢性疾病在肝脏的临床表现，被认为是MetS的先兆因子[25]。此外，NAFLD的存在可预测包括2型糖尿病(DM)、心血管疾病及MetS的发生。对于非肥胖型NAFLD，韩国学者Sinn等[11]的研究显示，在校正MetS的混杂因素后，非肥胖非糖尿病中年成人NAFLD的存在是胰岛素抵抗(IR)的独立危险因素。日本的一项纳入14 093人的大样本回顾性队列研究，平均随访5.3年，发现在体质量、代谢正常者中，伴有NAFLD者发生代谢异常的风险比没有NAFLD者高1.49倍[26]。此外，一项随访长达10年的回顾性队列研究结果显示，瘦型NAFLD患者发生DM的风险是正常体质量没有NAFLD者的3.59倍[27]。因此，目前研究结果表明非肥胖型患者NAFLD的存在是DM、IR及MetS的独立危险因素。

4 非肥胖型NAFLD的治疗

改变不良生活方式是目前NAFLD较有效的治疗方法[28-30]。减少体质量和腰围是治疗的关键，可以减少肝脏脂肪含量，这对所有NAFLD患者均有效[31]。研究发现，体质量减少10%及以上可使所有患者的脂肪肝活动度评分下降，90%的患者脂肪性肝炎程度减轻，45%的患者肝纤维化得到逆转[32]。由于瘦型NAFLD患者的BMI已在正常范围内，减少体质量对于这类患者是否有效曾存在争议。中国香港一项纳入154例NAFLD患者的单盲随机对照研究结果表明，通过12个月的生活方式干预，肥胖型NAFLD患者与非肥胖型NAFLD患者的脂肪肝程度均明显减轻。对于非肥胖型NAFLD患者，50%的患者通过减少3%～5%的体质量就能使脂肪肝程度明显减轻，而肥胖型NAFLD患者则需减少7%～10%的体质量才能达到相同效果[33]。因此，研究认为通过生活方式干预来减少体质量的治疗方法同样适用于非肥胖型NAFLD患者。

5 非肥胖型NAFLD的预后

非肥胖型NAFLD患者预后方面的相关研究较少。Leung等[34]的一项前瞻性队列研究共纳入307例经肝穿刺活组织病理检查确诊的NAFLD患者，其中72例(23.5%)为非肥胖型NAFLD。研究结果显示非肥胖型NAFLD患者的肝细胞脂肪变性程度、NAFLD活动度评分及肝纤维化分级均较肥胖型NAFLD患者轻。随访49个月期间，6例死亡，2例发生原发性肝癌，1例发生肝功能衰竭，均为肥胖型NAFLD患者。研究认为与肥胖型NAFLD患者相比，非肥胖型NAFLD患者的肝脏病理程度更轻，预后更好。然而，另一项平均随访时间长达19.9年的研究共纳入646例经肝穿刺活组织病理检查确诊的NAFLD患者，其中19%患者为正常体质量，52%患者为超重，29%患者为肥胖，结果显示与超重型NAFLD患者相比，瘦型NAFLD患者的病死率虽未升高，但发生严重肝病的风险增加了2.69倍[35]。因此，由于NAFLD患者起病隐匿且肝病进展缓慢，非肥胖型NAFLD患者与肥胖型NAFLD患者的远期预后比较尚需进一步研究证实。

6 总结与展望

在中国，非肥胖型NAFLD患者在NAFLD患者中占据相当比例，由于其缺乏肥胖表型故未引起重视。因此，明确非肥胖型NAFLD的高危人群至关重要。由于非肥胖型NAFLD患者和肥胖型NAFLD患者均存在糖脂代谢紊乱，因此当非肥胖者确诊NAFLD后，应常规筛查有无其他代谢性疾病。此外，NAFLD起病隐匿且进展相对缓慢，下一步研究利用有创或无创的方法对非肥胖型NAFLD患者的远期预后进行危险分层显得尤为重要。目前改变生活方式、饮食结构及运动来减少体质量仍是非肥胖型NAFLD的有效治疗手段。