乙肝新药“韦立德”的专利博弈

□马永涛

一、引言

2019年1月，国内乙肝患者翘首以盼的被誉为“史上最强的乙肝新药”——“韦立德”在中国上市了。众所周知，乙肝病毒是困扰我国公共健康的主要病源之一，在我国，约有9,000万乙肝病毒携带者，其中约有2,800万需要进行治疗，由于乙肝是一种慢性病毒性疾病，往往需要进行长期的治疗，早期的乙肝药物市场以拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等为主，但普遍都存在较为严重的药物不良反应以及耐药问题。

2001年，“韦瑞德”应运而生，其活性成分为富马酸替诺福韦二吡呋酯，该药由美国吉利德(Gilead)公司研制，作为替诺福韦的一种前体药物，主要用于治疗艾滋病病毒(HIV)感染和乙肝病毒感染。凭借耐药性低、治疗效果好、方便服用等优势成为各大临床乙肝治疗的首推药物，并被专家和媒体誉为最好的抗乙肝药物之一，同时也是中国肝病防治指南推荐的抗乙肝病毒的一线用药。根据2015年吉利德公司的财务年报显示，韦瑞德单一药物的年销售额已达到11.08亿美元，加上其复方制剂药物的收入，其总销售额已超过100亿美元。

2016年11月，同样由吉利德(Gilead)公司研发的号称“史上最强的乙肝新药”的“韦立德”(替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐)获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，之后不到一年时间，“韦立德”迅速风靡全球，成为乙肝药品市场上的新贵。2019年1月，“韦立德”在我国上市，也是近10年来，我国批准治疗乙肝的首个新口服药物，其前身是乙肝药物市场明星产品“韦瑞德”，而“韦立德”可以说是“韦瑞德”的升级版，其疗效和副作用都完胜后者，在给药剂量仅为“韦瑞德”的1/10时，就可以达到相当的疗效，同时还降低了对肾脏以及骨骼的毒副作用，能够为乙肝患者提供一种安全性和有效性更佳的治疗方案。因此，“韦立德”背后的专利权是否稳定，不仅决定了其本身的市场前景，还强烈影响着整个乙肝药物市场的格局。

二、“韦立德”专利博弈情况

“韦立德”最早的专利申请始于2001年，由吉利德公司申请，请求保护以替诺福韦艾拉酚胺为核心的通式化合物、药物组合物以及制药用途，该申请也是吉利德抵御外界仿制“韦立德”的基础专利，专利申请文件中明确记载了替诺福韦艾拉酚胺具有比“韦瑞德”(替诺福韦酯富马酸盐)更高的血浆稳定性，同时，在同等给药量的情况下，前者比后者在病患部位的活性成分的浓度高出10倍左右。显然，根据该前期的研究结果表明，替诺福韦艾拉酚胺很有可能成为继替诺福韦酯富马酸盐之后下一个“重磅炸弹”药物。然而，吉利德公司在2004年突然对外宣布中止对替诺福韦艾拉酚胺的研究，认为替诺福韦艾拉酚胺相比“韦瑞德”并不会有明显的优势，与此同时，“韦瑞德”刚刚开始在世界各国上市，为了给“韦瑞德”留下充足的市场占有时间，吉利德公司给替诺福韦艾拉酚胺的进一步研发推进按下了“暂停键”，而“韦瑞德”确实也使得吉利德公司赚得盆满钵满，自2005年起，其年销售额持续上升，至2016年达到11.86亿美元。随着“韦瑞德”的持续热销，其核心专利不断受到无效挑战，经过多番拉锯，2016年3月1日，北京市高院作出专利权无效判决，迫于形势压力，吉利德公司在与国家卫计委首批专利药谈判中作出让步，“韦瑞德”最终以490元/盒达成协议，随后“韦瑞德”陆续在各地被纳入医保范围，如此以退为进，牺牲价格以换取市场，继续垄断乙肝药物市场。

直至2012年，吉利德公司提交专利申请请求保护替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐及其晶体形式、药物组合物和用于治疗HIV感染的用途。而该专利所保护的实体化合物正是如今在乙肝市场上大红大紫的“韦立德”，此时距离其核心化合物替诺福韦艾拉酚胺的国际公布日期2002年已逾10年之久，而在此10年间，替诺福韦艾拉酚胺似乎被人遗忘了，外界基本没有什么专利申请，而随着吉利德以替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的形式再次将其推到公众视野之后，全球范围内，爆发了疯狂的研究热潮，专利申请量大幅度增加，如葛兰素史克、MYLAN制药等纷纷跟进，国内研究企业如：福建广生堂药业、四川海思科制药、正大天晴药业等，于2014起开始围绕替诺福韦艾拉酚胺的晶型、盐、药物组合物、制备方法等进行专利布局。然而，此时，吉利德已为其拟上市产品“韦立德”建立起了较为坚固的专利壁垒，仿制药企也只有在外围进行一定的突破和反击。

吉利德公司通过在其前期药物“韦瑞德”专利权即将面临被无效的关头，推出升级版的“韦立德”，以期继续维持其在该领域的专利垄断地位。然而“韦立德”产品专利申请的创造性在中国备受争议，于2016年12月被专利局驳回，吉利德公司在2017年3月提出复审请求，目前仍处于复审阶段。但是，该申请的同族专利在美国、日本、欧洲以及韩国等国家和地区均已被授予专利权，如此一来，其在中国的专利走向，将直接影响“韦立德”在未来乙肝药品市场上的霸主地位。如今，其在中国的专利权迟迟悬而未决，不仅是悬在吉利德公司心头的一块石头，更是悬在全球众多仿制药企以及乙肝患者心头的一把利剑。如果“韦立德”产品专利在中国最终被维持驳回，或许会引起其在全球范围内被专利无效围攻，由此，“韦立德”在乙肝药品市场上的神话可能难以继续。

时至今日，替诺福韦艾拉酚胺在中国的专利保护已经过了近18年，眼看专利权即将到期，然而，一旦“韦立德”的产品专利替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐被授予专利权，将使得“韦立德”在中国原本将于2021年到期的专利保护壁垒延长至2032年，中国的抗乙肝药物市场将继续被吉利德公司把控，“韦立德”或将续写甚至超越“韦瑞德”曾经的辉煌。

三、结语

对于原研厂家吉利德来说，在“韦瑞德”专利权被无效之际，通过降低价格，将药品纳入国家医保范围，进而换取更大的销售量并维持其市场占有率不失为上策。另外，于早期母体化合物替诺福韦艾拉酚胺专利申请11年之后提出替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的专利申请，如此专利布局，既维护了“韦瑞德”的市场占有时间，同时又为“韦立德”未来上市延长了专利保护期限，可谓一箭双雕，但此举也有可能让仿制企业半道截路，率先推出重磅新药，或许有点兵行险着，不过结果是吉利德赌赢了。尽管吉利德专利布局严密，布局时机精准，但是“韦立德”产品专利目前始终悬而未决，一切都还只是未知数，国内仿制企业在围绕“韦瑞德”竞争搏杀的同时，还需注意“韦立德”未来专利走向，做好技术跟进，或许在2021年替诺福韦艾拉酚胺化合物专利到期以后又是另一番格局。