凉膈散化裁方联合干扰素α-2b治疗小儿疱疹性咽峡炎临床疗效及其心肌保护作用研究

陈丽敏 屈弘宇

摘要：目的  探讨凉膈散化裁方联合干扰素α-2b治疗小儿疱疹性咽峡炎的临床疗效，及其心肌保护作用。方法  采用随机数字表法将120例疱疹性咽峡炎患儿分为对照组和观察组各60例。对照组在常规治疗基础上予干扰素α-2b，1次/d，雾化吸入;观察组在对照组基础上予凉膈散化裁方，0.5～1剂/d，水煎，分3～4次口服。2组均连续治疗5 d。观察2组临床疗效，记录2组患儿发热、疱疹、流涎消退时间及恢复进食时间，于治疗前后观察2组患儿心肌损伤情况，检测炎症指标及心肌酶谱变化，比较不良反应情况。结果  治疗组总有效率为96.67%（58/60），对照组为85.00%（51/60），治疗组明显优于对照组（P<0.05）。治疗组退热时间、疱疹消失时间、恢复进食时间、流涎消失时间较对照组明显缩短（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）水平明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组CK-MB、LDH、cTnⅠ水平明显低于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（GRAN）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组外周血WBC、GRAN、hs-CRP、TNF-α水平明显低于对照组（P<0.05）。对照组不良反应发生率高于治疗组（P<0.05）。结论  凉膈散化裁方联合干扰素α-2b可缩短疱疹性咽峡炎患儿临床症状消失时间，保护受损心肌，抑制机体炎性状态，且不良反應小。

关键词：疱疹性咽峡炎;小儿;凉膈散;干扰素α-2b;心肌保护

中图分类号：R272.956    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）04-0014-05

疱疹性咽峡炎是小儿常见的一种以急性发热和咽峡部疱疹溃疡为特征的疾病，咽部检查可见数个直径2～4 mm灰白色小疱疹，1～2 d后疱疹破溃形成黄色小溃疡，在小儿中传染性强，发病率高。该病主要由柯萨奇病毒感染引起，部分患儿可出现肌酸激酶同工酶（CK-MB）异常升高和心电图异常，考虑为柯萨奇等病毒感染引起的心肌损伤[1]，若未及时发现，易进一步发展为病毒性心肌炎。目前临床尚缺乏特效药物，多以利巴韦林等抗病毒为主，常忽视心肌损害等并发症，不良反应多，疗效欠佳[2]。干扰素是临床常用的广谱抗病毒药物，近年研究发现干扰素α-1b、α-2b在疱疹性咽峡炎的治疗中疗效较好[3]。中医学认为，小儿疱疹性咽峡炎多为外感风热，脾胃积热，上攻咽喉所致[4]。本研究探讨凉膈散化裁方联合干扰素α-2b雾化吸入治疗小儿疱疹性咽峡炎的临床疗效，观察其对心肌的保护作用，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选择2017年1月-2018年6月本院小儿疱疹性咽峡炎门诊患儿120例，采用随机数字表法分为对照组和观察组各60例。对照组男36例，女24例;年龄最小7个月，最大6岁，平均年龄（3.23±1.54）岁;病程1～3 d，平均（1.71±0.24）d;平均体温（38.07±0.64）℃。治疗组男39例，女21例;年龄最小8个月，最大6岁，平均年龄（3.31±1.42）岁;病程1～3 d，平均（1.65±0.32）d;平均体温（38.11±0.53）℃。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会审查批准（20160915）。

1.2  西医诊断标准

参照《诸福棠实用儿科学》疱疹性咽峡炎诊断标准[5]制定。患儿多发热38 ℃以上，出现不同程度的流涎、咽痛、厌食、进食时哭闹、呕吐、烦躁等，查体可见咽充血，咽部、软腭、悬雍垂表面有浅表溃疡及灰白色疱疹，颌下淋巴结常肿大;部分患儿查血可见CK-MB异常升高，心电图异常。

1.3  中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[6]制定脾胃积热证辨证标准。患儿多见口渴多饮，口干口臭，唇红，腹胀腹痛，大便秘结，小便黄赤，舌绛，苔黄腻，脉滑数。

1.4  纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准者;②年龄最小7个月，最大6岁，性别不限;③无其他基础疾病或并发症者;④患儿家长签署知情同意书。

1.5  排除标准

①存在药物禁忌症者;②先天免疫缺陷者;③先天性心脏病、肝肾功能不全、呼吸功能不全者;④伴有肺炎、中耳炎者;⑤已接受其他药物治疗者;⑥手足口病，合并由疱疹引发的咽炎、口炎、先天性心脏病者;⑦合并重度营养不良、慢性疾病者;⑧病情危重需入住ICU者。

1.6  脱落/剔除标准

①自然脱落、擅自退出研究、无故失联、依从性差者;②有干扰素过敏史、其他药物禁忌症者;③病情加重或突发严重并发症需更换治疗方案者。

1.7  治疗方法

2组均予退热治疗，合并感染者抗感染，嘱患者多饮水，清淡饮食，补充营养。

对照组在常规治疗基础上予注射用重组人干扰素α-2b（北京凯因科技股份有限公司，批号201507AD），年龄>3岁者干扰素80万IU/d加入4 mL生理盐水中氧气雾化;年龄≤3岁者干扰素50万IU/d加入4 mL生理盐水中氧气雾化，1次/d，连续治疗5 d。

治疗组在对照组基础上予凉膈散化裁方，药物组成：大黄8 g，芒硝6 g，连翘10 g，黄芩10 g，蒲公英10 g，薄荷6 g，射干10 g，牛蒡子10 g，栀子10 g，赤芍10 g，丹参10 g，淡竹叶10 g，桔梗8 g，芦根10 g，砂仁10 g，陈皮10 g，甘草3 g。热毒甚加山豆根10 g、金银花10 g;咽喉肿痛甚加蝉蜕10 g、地龙10 g;伴食积加焦山楂10 g;鼻塞加辛夷6 g。年龄>3岁，每日1剂;年龄≤3岁，每日半剂。水煎，分3～4次口服，连续治疗5 d。

1.8  观察指标

1.8.1  症状体征消退时间

记录2组患儿发热、疱疹、流涎消退时间及恢复进食时间。

1.8.2  实验室指标

于治疗前后空腹采集静脉血5 mL，离心后取血清，置于-80 ℃待测。检测心肌损伤指标CK-MB、乳酸脱氢酶（LDH）、心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）水平变化。CK-MB以酶活性抑制法测定;LDH、cTnⅠ采用电化学发光法测定。

于治疗前后检测2组外周血白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（GRAN）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。

1.8.3  不良反应

记录2组患儿治疗期间头痛、腹泻、皮疹、恶心等不良反应情况。

1.9  疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[6]制定中医疗效标准。显效：患儿口腔疱疹、流涎等症状、体征消失，72 h内体温恢复正常，扁桃体充血消失，血常规检查正常，血清炎症指标及心肌酶谱已正常或基本正常;有效：患儿症状部分消失或有所好转，72 h内体温转为低热或基本正常，血常规、血清炎症指标及心肌酶谱水平接近正常;无效：体温仍反复不定，各方面无任何变化或有加重。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.10  統计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料以

x（—）±s表示，符合正态分布和方差齐性，组间比较采用独立样本t检验;计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2  结果

2.1  2组临床疗效比较

治疗组总有效率为96.67%（58/60），对照组为85.00%（51/60），治疗组明显优于对照组（χ2=7.240，P<0.05）。见表1。

2.2  2组症状体征消退时间比较

与对照组比较，治疗组退热、疱疹消失时间、恢复进食时间、流涎消失时间明显缩短（P<0.05）。见表2。

2.3  2组治疗前后心肌损伤指标比较

与本组治疗前比较，2组治疗后CK-MB、LDH、cTnⅠ水平明显降低（P<0.05）。2组治疗后比较，治疗组CK-MB、LDH、cTnⅠ改善明显优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4  2组治疗前后血常规及炎症指标比较

与本组治疗前比较，2组治疗后外周血WBC、GRAN、hs-CRP及血清TNF-α水平明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组外周血WBC、GRAN、hs-CRP及血清TNF-α水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5  2组不良反应情况

对照组皮疹2例，头痛4例，恶心3例，腹泻2例，不良反应发生率为18.33%;治疗组恶心1例，腹泻1例，不良反应发生率为3.33%，治疗组不良反应率明显低于对照组（P<0.05）。患者经对症处理或调整剂量后逐渐缓解。

3  讨论

疱疹性咽峡炎好发于夏秋季节，由肠道病毒引起。患儿多见发热、咽痛、流涎、咽峡部疱疹等症状，多以粪-口或呼吸道传播为途径[7]。临床上以抗病毒药物及对症治疗为主，常忽视其他系统病变，如心肌损害。心肌酶谱异常提示疱疹性咽峡炎患儿病毒感染后心肌损害风险增加。本研究中患儿心肌酶谱水平上升，与郭小丽等[8]报道一致。临床上心肌损害虽较少有临床症状，但治疗时需注意保护心肌，以免发展为扩张型心肌病、重症病毒性心肌炎、心力衰竭、心源性休克等危重症。

干扰素为一种多功能糖蛋白，存在于正常人体血液中，具有抗病毒作用，除直接限制病毒复制和扩散外，还有启动免疫反应及NK细胞活性、增强巨噬细胞吞噬作用[9]。干扰素根据产生细胞不同分为α、β、γ三类，其中以干扰素α抗病毒作用最强。李学艳等[10]研究指出，重组人干扰素经空压泵加压雾化后形成细小微粒子，吸入后直达病灶，提高病灶药物浓度，能减轻疱疹性咽峡炎患儿炎症反应，改善临床症状，提高治疗效果，且无明显不良反应。

本病属中医学“口疮”范畴。《幼幼集成·口疮证治》载：“口疮者，满口赤烂。此因胎禀本厚，养育过温，心脾积热，熏蒸于上，以成口疮。”认为与胎禀因素和后天喂养调护不当有关，病机为心脾积热，熏灼于口。小儿口疮发生的病因有内外之别，以外感风热乘脾、心脾积热上熏、虚火上浮多见。其主要病位在心、脾胃、肾。临床以脾胃积热型多见，多因调护失宜，喂养不当，恣食肥甘厚味，蕴而生热，或喜食煎炒炙烤，内火偏盛，邪热积于心脾，循经上炎为口疮。治之当以清热解毒、通腑泻火为法。

凉膈散出自《太平惠民和剂局方》，功在清热凉血、通腑解毒，治疗脾胃积热证。凉膈散化裁方中连翘清热解毒，配黄芩清胸膈郁热，加之薄荷、竹叶轻清疏散，以解热于上;大黄泻热通腑，合芒硝咸寒软坚散结，共同驱除肠腑积热;栀子通泄三焦;赤芍、丹参凉血活血;芦根清热生津，除烦止呕;砂仁、陈皮顾护脾胃;蒲公英、牛蒡子、清热解毒利咽;射干、桔梗宣肺利咽，载轻清之品上行;甘草调和诸药。全方配伍，清上泄下，共奏清热解毒、通腑泻火之功。

现代医学认为，疱疹性咽峡炎是一种呼吸道感染性疾病，在急性感染及炎症反应期，炎症因子分泌水平与机体感染程度密切相关。本研究显示，患儿WBC、GRAN、TNF-α、hs-CRP水平呈高表达，表明急性疱疹性咽峡炎患儿机体存在明显的炎症反应。WBC、GRAN水平升高是诊断感染的重要依据;TNF-α、hs-CRP被视为反应机体早期感染的关键性指标，感染早期即可达到较高水平[11]。

本研究显示，治疗组临床疗效更佳（P<0.05），发热时间、疱疹消失时间、恢复进食时间、流涎消失时间明显缩短（P<0.05），不良反应发生率低（P<0.05），表明加用凉膈散化裁方联合干扰素α-2b雾化吸入可显著促进临床症状消退，用药安全性高，效果优于单纯干扰素治疗。随着用药后临床症状的消退、心肌酶谱明显改善，WBC、GRAN，血清TNF-α、hs-CRP水平显著降低（P<0.05），以治疗组改善更为明显（P<0.05），该结果与龙巧波等[12]报道一致。本研究显示，加用凉膈散化裁方联合干扰素α-2b雾化吸入二者协同起效的作用机制可能在于减轻机体炎性损伤，发挥良好的抗炎、抗感染效果。其原因在于组方中连翘、黄芩、蒲公英、牛蒡子、桔梗具有抑菌、抗炎、抗病毒作用。张彤等[13]研究表明，连翘4个部位的有效成分可在不同程度上对病毒复制起到阻断和抑制作用;黄芩苷抗病毒活性显著，能显著抑制大鼠病毒性肺炎的发展及病毒复制[14];蒲公英总黄酮具有良好的抗柯萨奇病毒作用，可显著改善心肌组织坏死，抑制心肌细胞凋亡，减轻心肌细胞损伤[15];牛蒡苷有良好的抗急性炎症和解热作用[16];桔梗与连翘、蒲公英等清热解毒药配伍能明显增强抗感染效果，减轻中性粒細胞渗出[17]。

综上所述，凉膈散化裁方清热凉血、通腑解毒，善治热毒之证，符合疱疹性咽峡炎小儿脾胃积热的病机特点，疗效理想，尤其在心肌保护方面效果突出，抗感染效果显著。

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（收稿日期：2018-10-14）

（修回日期：2018-11-16;编辑：季巍巍）