达菲林联合腹腔镜术治疗子宫内膜异位症的临床效果

徐畅 陈英 陆玉莲

[摘要] 目的 探讨达菲林联合腹腔镜术治疗子宫内膜异位症的临床效果。 方法 选择2016年1月～2017年10月浙江省永康市第一人民醫院收治的103例子宫内膜异位症患者，按随机数字表法分为对照组（51例）和观察组（52例）。对照组采用腹腔镜术治疗，观察组采用达菲林联合腹腔镜术治疗。评价并比较两组患者有效率、治疗前后盆腔包块大小、子宫内膜异位症生存质量评分（EHP-5评分）、痛经视觉模拟评分（VAS）及性激素水平、血管相关指标水平变化，记录并比较两组不良反应发生率。 结果 观察组的总有效率高于对照组（P < 0.05）;治疗后，两组盆腔包块大小、EHP-5评分、痛经VAS评分低于本组治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）;治疗后，两组促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、血管生长因子（VEGF）、血管生成素（Ang）-2和血管生成素受体-2（Tie-2）水平低于本组治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 达菲林联合腹腔镜术治疗子宫内膜异位症的临床效果显著，能够明显降低机体的性激素水平、VEGF、Ang等相关因子的表达水平，提高子宫内膜异位症患者的临床治疗效果，为临床研究提供了一定思路。

[关键词] 达菲林;腹腔镜术;子宫内膜异位症;临床效果

[中图分类号] R711.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（b）-0084-04

子宫内膜异位症（endometriosis，EMT）是女性常见的妇科疾病，孕龄期发病率高，常伴有腹痛、月经异常、性交痛，严重者可造成不孕，影响女性身体健康及生活质量[1-2]。目前，EMT的首选治疗方式是腹腔镜手术[3]，采用微创方法治疗，特点是创伤小，恢复快，术后所留瘢痕小。为保持正常女性生育能力，它只通过改变病灶范围大小来减轻疾病带来的影响，并不能根治。研究[4]表明，术后有着较高的复发率，这可能与孕龄期女性保留卵巢激素分泌功能有关，体内激素水平的变化会诱发子宫内膜异位证。达菲林是仿制人体正常分泌的促性腺激素释放激素（GnRH）结构而人工合成的药物，通过促性腺激素分泌抑制作用，起到治疗EMT的效果，是腹腔镜术后治疗的有效药物[5]。但达菲林治疗子宫内膜异位症机制复杂多变，临床研究报道，可与体内激素水平变化、炎性因子、机体免疫功能等因素有关，而对血管细胞、内皮炎性因子的机制变化影响研究较少[6]。本研究通过探讨达菲林联合腹腔镜术治疗EMT，从治疗盆腔包块大小、机体性激素水平变化、血管相关因子、受体因子变化等多方面研究达菲林联合腹腔镜术治疗EMT的机制与疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择浙江省永康市第一人民医院（以下简称“我院”）于2016年1月～2017年10月经腹腔镜手术治疗后并符合纳入标准的EMT患者103例为研究对象。纳入标准：①符合美国生育协会（AFS）EMT分期标准Ⅲ～Ⅳ期[7];②符合EMT的病理诊断[8]，如切片中有子宫内膜腺体、子宫内膜间质或组织内有出血证据;③患者及其家属签署知情同意书，并获我院医学伦理委员会批准。排除标准：①伴有严重心、肝、肾重要脏器疾病者;②患有急、慢性或者感染性疾病者;③术前3个月内服用性激素类药物者，如达那唑、孕三烯酮等;④患有子宫肌瘤、子宫腺瘤疾病者;⑤伴有严重精神疾病或不配合研究者。将103例患者按随机数字表法分为对照组和观察组，观察组52例，对照组51例。观察组中美国生育协会分期Ⅲ期35例，Ⅳ期17例;年龄22～55岁，平均（35.62±5.83）岁;病程1～5年，平均（2.97±0.50）年;体重指数（BMI）平均为（25.49±5.31）kg/m2。对照组中美国生育协会分期Ⅲ期36例，Ⅳ期15例;年龄21～56岁，平均（35.35±5.91）岁;病程1～5年，平均（2.96±0.48）年;BMI平均为（25.35±5.28）kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组采用腹腔镜术治疗，方法如下：在月经结束后的第5～7天对患者行腹腔镜手术，先行气管插管术对患者进行全身麻醉处理，成功建立人工气腹，使用冷光源照明，插入腹腔镜探查子宫内膜异位包块位置、盆底病变部位、与组织粘连情况等，找到子宫异位内膜病灶部位后，对病灶部位进行切除，松开粘连的组织器官，恢复人体正常解剖结构。术后，持续用生理盐术冲洗盆腔组织，改善盆腔内环境，防止细菌、病毒滋生，为后期卵泡成长、排卵及受精提供有利环境，创面置透明质酸钠防止盆腔粘连。观察组采用达菲林（法国益普生生物制药公司，规格3.75 mg/支，批号：20151124）联合腹腔镜术治疗，在对照组治疗基础上，术后在月经周期的第1天注射达菲林，1次1支，每4周注射1次，连续治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效  治疗6个月后，观察患者临床症状、B超检查、血生化等指标检测，按恢复情况分为显效、有效和无效。显效：患者盆腔痛、痛经、月经异常等临床症状完全消失，B超检查盆腔，未见肿块，血生化指标恢复正常;有效：患者临床症状如盆腔痛、痛经、月经异常等症状明显缓解，B超检查盆腔，未见包块，血生化指标改善显著;无效：患者出现严重临床症状或无改善，B超检查盆腔，包块增大或不变，血生化指标无变化[9]。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.3.2 盆腔包块大小  在两组患者治疗前后，通过彩色多普勒超声仪对患者进行经阴道（已婚妇女）或经腹（未婚妇女）盆腔超声检查，方法：设置探头频率为3.5 MHz，患者膀胱充盈，取患者仰卧位，阴道内置阴道探头（阴超），或腹部皮肤涂抹耦合剂（腹超），专业B超医师进行常规部位探查，记录超声条件下所见的低回声特征[10]。

1.3.3生存质量评分（EHP-5评分）和痛经视觉模拟评分（VAS）  EHP-5评分[11]是从躯体疼痛、社会功能、角色、情感、自我印象5個方面对EMT患者进行生存质量评价，各项0～100分，0分表示最佳的生活状态，100分表示最坏的生活状态，各项相加，分值越高患者的生存质量越差。

痛经VAS评分[12]分值为0～10分，0分代表无疼痛，1分代表疼痛轻微，轻度影响患者日常工作，2分代表疼痛加剧，需要卧床休息，3分代表疼痛无法忍受，患者工作能力丧失;其中分值越高代表疼痛越剧烈。

1.3.4 血生化指标  患者在晨起空腹状态下抽取血液4 mL，室温静置半小时后，以半径为10 cm，3000 r/min离心20 min，分离血清，置于-70℃的低温冰箱中备存。采用酶联免疫法测定血清中促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH），采用美国BioTEK ELX800全自动酶标仪检测分析血清中血管生长因子（VEGF）、血管生成素（Ang）-2和血管生成素受体（Tie）-2水平，严格按照试剂盒操作进行，实验所用试剂均购自美国R&D公司。

1.3.5 安全性评价  记录两组患者体重变化、围经期表现、体温升高、胃肠道反应、肝功能异常、痤疮等不良反应并比较。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床总有效率比较

观察组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组盆腔包块大小、EHP-5及痛经VAS评分比较

治疗前，两组盆腔包块大小、EHP-5及VAS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组盆腔包块大小、EHP-5评分和痛经VAS评分均较本组治疗前显著减少或降低，且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组性激素水平比较

治疗前，两组性激素LH、E2、FSH水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组性激素LH、E2、FSH水平较本组治疗前降低，且观察组低于对照组（P < 0.05）。

2.4 两组血管相关指标比较

治疗前，两组VEGF、Ang-2和Tie-2水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组VEGF、Ang-2和Tie-2水平较本组治疗前降低，且观察组低于对照组（P < 0.05）。

2.5 两组不良反应发生率比较

观察组出现体重变化、围经期异常表现、体温升高、胃肠道反应各1例，不良反应发生率为7.69%;对照组出现体重变化、体温升高、胃肠道反应各1例，不良反应发生率为5.88%，两组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

EMT是正常子宫内膜组织出现在子宫腔以外而引起的病症，在组织学表现有内膜腺体或间质围绕，功能上保持子宫内膜原有功能，雌、孕激素水平变化或月经周期变化均会影响异位子宫内膜，从而产生痛经、月经不调及肛门坠胀疼痛等临床表现，严重影响患病女性的日常生活[13]。随着腹腔镜术研究不断发展，在治疗EMT患者取得了满意效果，因其具有创伤小、减轻患者术后的应激反应、副作用小等特点，成为治疗EMT患者的首选治疗方式[14]，但在临床实践中，医生受二维视野影响，对深部位置病灶、隐匿性病灶处理不彻底，造成EMT患者的高复发率。因此，学者们对腹腔镜术后联合药物治疗EMT患者达成一致观点[15]。目前对于EMT患者发病机制研究有多种假说，可与机体激素水平变化、血小板因子、血管内皮细胞、炎症免疫等因素有关，但均不能给出完整解释，因此治疗常采用丹那唑、米非司酮、孕三烯酮等与机体激素水平变化相关的药物[16]。达菲林为仿制GnRH结构人工合成的药物，具有促性腺激素释放激素作用，可与异位子宫内膜组织中高表达GnRH受体结合，通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴作用，减少机体雌、孕激素产生，并通过在促细胞凋亡与炎性反应、血管生成、细胞增殖中发挥抑制作用，使子宫内膜异位病灶萎缩，达到治疗子宫内膜异位的作用[17]。

本研究结果中，观察组临床总有效率高于对照组。观察组盆腔包块大小、EHP-5评分、痛经VAS评分明显低于对照组（P < 0.05），提示达菲林联合腹腔镜术治疗EMT有显著的临床效果，有效减小患者盆腔包块，降低EHP-5评分及痛经VAS评分，这可能是在腹腔镜术后使用的达菲林与GnRH受体结合，抑制垂体、卵巢功能，卵巢维持在低雌激素水平或停经状态，导致子宫内膜异位病灶萎缩或被吸收，达到疗效[18]。本研究结果表明，观察组的LH、E2、FSH的激素水平较对照组降低（P < 0.05），这可能与观察组应用达菲林后作用与下丘脑-垂体-卵巢轴，导致LH、E2、FSH表达水平下降，当各个激素处于低水平时，异位的子宫内膜不会再生长，从而减轻腹腔镜术后的复发率[19]。本研究结果表明，观察组的VEGF、Ang-2和Tie-2的指标水平低于对照组（P < 0.05），提示达菲林通过影响VEGF间接作用于内皮细胞血管，在重构血管、增加新血管长度和增殖毛细血管内皮细胞上发挥作用，这可能与高水平VEGF、Ang-2和Tie-2的情况下，在酪氨酸激酶作用下，血管内皮细胞增生，血管生成及血管的通透性增加，血浆蛋白渗透增强，形成高度血管化的基质，为异位的子宫内膜提供很好的生存环境，而达菲林通过降低VEGF、Ang-2和Tie-2表达水平，从而对腹腔镜术后的残存病灶起到抑制作用，降低复发率[20]。另外本研究结果显示，两组治疗期间的不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示达菲林与腹腔镜术作用于机体安全性好。

综上所述，达菲林联合腹腔镜术对EMT的临床效果显著，能够明显降低机体的性激素水平、血管生长因子、血管生成素及其受体相关因子的表达水平，提高EMT患者的临床治疗效果，为临床研究提供了一定思路。

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（收稿日期：2018-09-11  本文编辑：金   虹）