普萘洛尔在治疗声门下血管瘤中的临床观察

丁语 靳三丁 王颖源

(河南省儿童医院 郑州大学附属儿童医院烧伤整形科 郑州 450046)

婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma，IH)是婴幼儿最常见的良性肿瘤，发病率高达4%～10%[1]，约占小儿良性肿瘤的1/3[2]，但声门下血管瘤(subglottic hemangioma，SGH)较少见，占喉部异常的1.5%[3]。该病可导致声门下狭窄、气道阻塞，严重者可引起呼吸困难甚至死亡，及早诊断并给予相应治疗至关重要[4]。SGH由于位置特殊、深在，临床上开放性手术或局部注射较困难，且风险极大。2008年法国Bordeaux儿童医院的Léauté-Labrèze等[5]偶然发现普萘洛尔可成功治愈IH，随后口服普萘洛尔治疗血管瘤的方法被越来越多的医师所接受。2009年Denoyelle等[6]首次报道普萘洛尔成功治疗SGH。2015年发表的国际血管异常研究学会(ISSVA)全面修订后的指南推荐高风险血管瘤首选口服普萘洛尔为一线用药[7]。临床上虽然还有系统或局部应用糖皮质激素、长春新碱、博来霉素等，但由于不良反应多，不良反应大，长期应用安全性差。自从普萘洛尔应用于临床后，均被认为是二线治疗选择，国际血管异常研究学会(ISSVA)指南推荐为不适合于普萘洛尔的病例使用[7-13]。激光、局部注射和外科手术通常仅应用于普萘洛尔治疗无效或严重威胁生命的治疗[14-15]。

1 资料与方法

1.1 资料 2017年10月～2018年5月共收治5例SGH患儿，年龄1～3个月；男性2例、女性3例。均以渐进性呼吸困难入住我院早产儿或新生儿内科监护病房，在排除肺炎及中枢性呼吸困难可能性后，筛查气道及肺部CT时发现气道内有占位，均在进一步做增强CT检查时发现气道内肿物。所有患儿增强CT图像均符合典型的血管瘤表现，即动脉期病灶边缘结节样或花环状强化，门脉期对比剂逐渐向内填充，延时期病灶呈等密度改变[8]。SGH瘤体最大内径为3.17～9.9 mm，最大内径处压迫气道，使气道内径均减小50%以上。

1.2 方法 经沟通后，5例患儿家属均同意口服普萘洛尔经验性治疗SGH。服药前评估血常规，肝、肾功能，心肌酶，甲状腺功能，心电图，胸部X线片及心脏彩超。开始服药时，给予服药前后心电监护和血糖监测。服药采用递进式，第1日普萘洛尔1 mg/kg，分2次饭后口服；如无明显不良反应，第2日以2 mg/kg分2次饭后口服，并在以后随体重增加，按此剂量维持治疗半年以上，每月随访，共3～6个月。每3个月复查增强CT，至增强CT评价血管瘤消失，给予停药。

1.3 疗效判定标准 本研究采用以下标准判定疗效[16]：①治愈：SGH完全消退，无呼吸困难及喉喘鸣症状；②好转：SGH部分消退，无呼吸困难及喉喘鸣症状；③未愈：SGH范围无缩小，且仍伴有呼吸困难等症状。

2 结果

5例患者均有效，2例服药3 d后呼吸困难症状即得到明显好转，余3例患儿在服药1周内症状也明显改善。1例患儿在服药后出现四肢末梢发凉，给予保暖及继续服药，1周后症状消失；2例患者出现轻度腹泻，对症治疗3 d后，腹泻好转；5例患儿均未出现严重心率减慢或其他不良反应。在3～6个月的随访过程中，通过每月详细记录患儿有无出现不良反应，并门诊监测血常规，肝、肾功能，心肌酶，甲状腺功能等，心电图和儿保科的定期健康体检结果，均未发现肝、肾功能损害，心电图异常或生长发育异常。由于随访时间尚短，患儿病变均未达完全治愈。

典型病例，女性，38 d。以渐进性呼吸费力10 d，伴夜间哭闹严重为主诉，收入我院新生儿重症监护室。按急性喉炎给予皮质类固醇激素治疗无效，纤维喉镜检查发现声门下似有赘生物，考虑息肉。拟行全身麻醉下支气管镜检查，家属拒绝。进一步行气道增强CT检查发现：上段气道局部狭窄(平甲状腺层面)，后壁可见突入气道内的小片状软组织密度影，密度均匀，与周围组织分界欠清晰，大小约6.2 mm×6.9 mm×6.8 mm，邻近气管受压变窄，增强后呈不均匀明显强化。考虑上段气管后壁异常强化影，疑诊血管瘤。体检：口唇轻度发绀，三凹征(+)，可闻及明显喉喘鸣。根据患儿出生后数周出现喉喘鸣伴不同程度呼吸困难症状；纤维喉镜检查表现为声门下局限性隆起，色鲜红，气管管腔狭窄；增强CT检查提示声门下区占位性病变，增强扫描明显强化(图1)，符合SGH的诊断标准[16]，诊断为SGH。

图1. 增强CT提示气管后壁被肿物压迫 箭头示软组织密度影

建议立即口服普萘洛尔。患儿服药36 h后喉喘鸣及三凹征消失，口唇转红润。服药前基础心率波动在113～145次/min，服药后监测为105～133次/min。血糖波动在3.8～5.1 mmol/L。患儿无精神淡漠、肢端发凉、呼吸困难、腹泻等其他不良反应发生，血常规、血生化、甲状腺功能均无异常。3 d后给家长详细宣教后出院，院外服药观察。随访6个月，体重按月龄正常增加。服药后第4个月复查增强CT：病变大小为5.5 mm×4.8 mm×7 mm。气道重建图提示气道狭窄改善，占位明显缩小(图2)。患儿自服药后未再出现呼吸困难。

图2. A.服药前；B.服药3个月后

3 讨论

SGH患儿的典型临床表现为呼吸困难、喉鸣以及发作性发绀等呼吸道梗阻症状，并可引起喂养困难。患儿在合并呼吸道感染时可出现急性呼吸困难，如不及时处理，将危及生命[17]。自2008年法国医师发现普萘洛尔能治疗IH，为治疗可能危及生命的SGH提供了一种无创选择。尽管有很多文献报道了普萘洛尔治疗SGH的疗效，但对于普萘洛尔的治疗持续时间和最佳剂量尚无公认的指导方针[18]。

2008年法国Bordeaux儿童医院的Léauté-Labrèze等[5]报道，在使用普萘洛尔治疗1例肥厚梗阻性心肌病和1例心输出量增加患儿(皆为颜面部血管瘤)时，发现血管瘤体表面颜色变浅，质地变软，范围缩小；而后又使用普萘洛尔治疗了另外9例颌面部血管瘤患儿，均有相似效果，除个别病例出现血压偏低外，所有患儿均未出现严重不良反应。自此，口服普萘洛尔治疗IH的方法被越来越多的医师所接受。2009年Denoyelle等[6]首次报道普萘洛尔成功治疗SGH，随后又有其他文献证明了此方法在SGH的治疗中是有效的。

新生儿病例出生后几周内可以出现特有的吸气相或双相喘鸣，12～18个月后血管瘤可能逐渐明显。Cooper等[19]曾通过内镜观察80例非典型喘咳儿童，发现31例(38.75%)有气道病变，其中6例为SGH(占全部病例和呼吸道病例的7.5%和19.3%)，可见SGH并非罕见，但国内报道较少。国外有报道[3]总结1986～2002年有关SGH的文献，372例SGH的治疗方法及疗效：CO2激光治疗的成功率为88.9%，出现并发症占5.5%；皮质类固醇的治疗有效率为24.5%，出现不良反应占12.9%；瘤体内注射皮质类固醇的有效率为86.4%，出现并发症占5.6%；外科切除手术的有效率为98%，并发症占10%。国内报道[16]，采用局部注射的方法治疗SGH，如平阳霉素对SGH瘤体内注射，疗效比较确定，无明显不良反应。但每次注药均需住院全身麻醉，注药次数及住院次数多，疗程较长，治疗前大多需气管切开，长期戴气管套管，极易出现反复呼吸道感染、气管切开处肉芽增生、气道塌陷等并发症，且需精心的家庭护理。患儿年龄小，无疑在院外观察的过程中风险大，生活质量差，身心饱受巨大痛苦。

普萘洛尔药理作用为非选择性竞争抑制肾上腺β受体阻滞剂阻断心脏上的β1、β2受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，临床上主要用于治疗心绞痛、心律失常及高血压[20]。目前口服普萘洛尔治疗IH的机制尚不十分明确，它对血管瘤早期、中期和长期的作用可能有3个不同机制：①在应用早期，通过降低NO释放，使血管收缩，减小瘤体体积。该过程比较迅速，可能是我们观察到服药患儿在短时间内呼吸困难得到有效缓解的主要原因。②中期疗效机制可能与阻断血管形成的相关信号通路有关。③长期疗效机制可能通过诱导血管内皮细胞凋亡，促进肿瘤消退[21]。

普萘洛尔治疗血管瘤的不良反应率较低，且一般轻微，无需特殊处理，少数可发生严重不良反应[22]。Léautelabrèze等[23]总结了83篇共3 766例接受普萘洛尔治疗的IH，不良反应发生率约为33.2%，其中睡眠障碍、肢端发凉及亢奋最为常见，而最严重的不良反应如房室传导阻滞、心动过缓、气道高反应、低血压、低血糖相关的癫痫，可在暂时或永久停用普萘洛尔后得到控制，因此认为治疗前的评估及治疗过程的监测能够保障普萘洛尔的安全应用。对服药超过6个月的IH患儿在7岁前进行心理功能评估(社会、情感、行为及执行力)，证实不会影响其心理发育。低体重IH患儿更早应用普萘洛尔治疗，效果可能更佳[24]。

总之，SGH位置特殊，尤其是在婴幼儿通常以呼吸困难为首发症状。如遇吸气性呼吸困难经常规治疗效果不佳或病情反复， 应想到SGH的可能， 并及时行纤维喉镜及气道增强 CT检查，确诊后尽早治疗。普萘洛尔可短时间内使瘤体缩小，迅速改善呼吸道梗阻症状，避免了手术创伤性操作，且不良反应小。从治疗有效性而言，普萘洛尔更有临床治疗优势。普萘洛尔在治疗IH方面已有多年历史，但应用于SGH的报道尚少。我们应该提高对婴幼儿SGH的认识，提高诊断率，避免漏诊、误诊，首选治愈率高、创伤小和并发症少的有效治疗手段。