炙甘草汤辨证论治病毒性心肌炎的临床研究

2019-06-03 10:48
浙江中医药大学学报 2019年5期
关键词:心肌炎心肌细胞甘草

衢州市柯城区人民医院 浙江,衢州 324000

病毒性心肌炎(viral myocarditis,VMC)为病毒感染导致的心肌局限或弥漫性非特异炎症性病变,临床表现不一,轻者可出现胸闷、心悸,严重者则可发生心力衰竭、心源性休克,甚至猝死[1]。研究发现,VMC相关的病原体包括柯萨奇病毒、腺病毒、埃可病毒、流感病毒等,病毒可通过直接侵犯心肌、诱导免疫应答、引发炎症反应、激活氧化应激等途径造成心肌细胞损伤[2]。目前西医临床上针对该病尚无特效的治疗方法,以抗病毒、营养心肌等对症治疗为主,治疗效果并不理想,而中医药治疗VMC优势日益凸显。张仲景在中医学巨著《伤寒论》中奠定了中医辨证论治的基础,至今仍有效地指导着临床。笔者细研经典,灵活运用经方炙甘草汤辨治VMC气阴两虚证效果显著,现报道如下。

1 资料和方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照《关于成人急性病毒性心肌炎诊断参考标准》[3]制定。(1)上呼吸道、消化道病毒感染3周内出现胸闷、心悸、胸痛、乏力等临床表现;(2)实验室检查:心电图ST-T段改变或心律失常;(3)心脏彩超检查:心腔增大、心脏收缩功能下降;(4)心肌损伤标志物表达增高;(5)病毒病原学检查呈阳性的轻、中型VMC患者。

1.1.2 中医诊断标准 参照中华中医药学会《中医内科常见病诊疗指南(西医疾病部分)病毒性心肌炎》[4]及《病毒性心肌炎中医证候学专家问卷分析》[5]制定VMC(气阴两虚证)临床诊断标准。

1.2 纳入标准 (1)满足VMC西医诊断标准;(2)满足中医诊断标准,辨证为气阴两虚的VMC患者;(3)年龄18~60岁,性别不限;(4)明确本研究目的并签署知情同意书者。

1.3 排除标准 (1)由β受体功能亢进、甲状腺功能亢进、二尖瓣脱垂综合征、风湿性心肌炎、中毒性心肌炎、冠心病、结缔组织病、代谢性疾病、克山病或其他原因引起的心肌损伤等;(2)合并严重脑、肝肾、内分泌或血液系统疾病或严重感染者;(3)有精神疾病或不愿意合作者;(4)妊娠或哺乳期妇女;(5)过敏体质或对本药过敏者;(6)存在增加病死率的因素:如暴发性心肌炎、急性心肌梗死、心源性休克、恶性心律失常等。

1.4 一般资料 本研究采用平行、随机、对照方案,收集从2017年3月至2018年8月符合纳入标准的门诊及住院患者76例,随机分为两组,每组各38例。其中治疗组年龄 18~45 岁,平均(31.12±8.78)岁,男21 例、女 17 例,病程 7~31d,平均(16.61±8.54)d,其中心电图ST-T段异常13例、心律失常7例、肌酸激酶(creatine kinase,CK)或肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)升高28例、心脏彩超显示心脏扩大 4 例;对照组年龄 20~48 岁,平均(30.55±7.12)岁,男 22 例、女 16 例,病程 6~28d,平均(15.66±7.71)d,其中心电图ST-T段异常11例、心律失常8例、CK或CK-MB升高31例、心脏彩超显示心脏扩大5例。两组患者性别、年龄、症状、病程等方面差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.5 方法

1.5.1 治疗方案 (1)对照组:两组患者均给予一般对症及营养支持治疗,卧床休息,合理饮食,避免情绪波动及劳累。口服曲美他嗪(施维雅制药有限公司生产,国药准字:H20055465)20mg,3 次/d;辅酶 Q10(上海上药信宜药厂有限公司生产,国药准字:027150563)10mg,3次/d;必要时根据病情可使用血管活性药物、抗心律失常药物或利尿剂等,但不得使用其他中药制剂。(2)治疗组:在对照组的基础上予炙甘草汤(炙甘草 20g、党参 30g、生地 50g、阿胶 15g、麦冬 20g、桂枝20g、麻仁 30g、生姜 10g、大枣 15g)水煎服,每日 1剂。两组患者疗程均为4周。

1.5.2 观测指标及疗效评定

1.5.2.1 疗效性指标 分别于治疗前、后检测以下指标:(1)中医证候积分:参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中气阴两虚证自拟中医证候积分表,主要临床症状包括:心悸、胸闷、倦怠乏力、多汗、头晕、夜寐不安、舌光红少苔、脉细数或促或结代、按症状无、轻、中、重分别记为 0、1、2、3 分;(2)心肌损伤标志物:CK、CK-MB、肌钙蛋白 I(cardiac troponin I,cTnI)、N 末端-B型利钠肽前体(N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide,NT-proBNP);(3)炎症因子:高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α);(4)氧化应激指标:丙二醛(malonaldehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD);(5)心脏彩超、普通心电图及24h动态心电图。

1.5.2.2 安全性指标 治疗前后分别记录患者心率、血压、血常规、尿常规、大便常规、肝功能(丙氨酸转氨酶)、肾功能(血肌酐、尿素氮)、电解质及不良反应等。

1.5.3 中医证候疗效判定标准 参考文献[6]制定中医证候疗效判定标准:(1)临床治愈:中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥95%;心电图ST-T段异常及心律失常完全消失。(2)显效:中医临床症状、体征明显改善,证候积分减少≥70%且<95%;心电图ST-T段异常及心律失常减轻≥80%。(3)有效:中医临床症状、体征减轻,证候积分减少≥30%且<70%;心电图ST-T段异常及心律失常减轻50%~80%。(4)无效:中医临床症状、体征无明显改善,甚或加重,证候积分减少<30%;心电图ST-T段异常及心律失常减轻<50%。总有效率(%)=(临床治愈例数+显效例数)/总例数×100%。因心肌炎有一定自限性,故总有效率计算未纳入有效例数。

1.6 统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数x描述平均水平,采用标准差s描述变异程度;组间比较使用两独立样本t检验,组内治疗前后采用配对t检验。等级资料(即疗效指标)的组间比较则采用两独立样本的秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 秩和检验结果提示治疗组疗效优于对照组,差异有统计学意义(Z=-2.00,P=0.045)。见表1。说明常规治疗基础上加用炙甘草汤辨治VMC临床疗效更为显著。

表1 两组患者临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗前两组患者中医证候积分比较无统计学差异(P>0.05)。经治疗两组患者中医证候积分均较治疗前明显下降(P<0.05),治疗组治疗后中医证候积分低于对照组(P<0.05)。见表2。说明治疗组改善中医临床证候优于对照组。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较(±s,分)

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较(±s,分)

注:与同组治疗前比较,#P<0.05;与对照组治疗后比较,*P<0.05

6.39±1.92#*8.34±2.17#组别 例数 治疗前 治疗后治疗组对照组38 38 11.84±2.48 11.13±2.61

2.3 两组患者治疗前后血浆NT-proBNP、CK、CKMB、cTnI含量比较 治疗前两组患者血浆NT-proBNP、CK、CK-MB、cTnI含量比较无统计学差异(P>0.05),治疗后两组患者血浆 NT-proBNP、CK、CK-MB、cTnI含量均较治疗前明显降低(P<0.05),且治疗后治疗组CK、CK-MB含量低于对照组(P<0.05)。见表3。结果提示治疗组可显著减少VMC心肌细胞损害,促进心肌细胞修复。

表3 两组患者治疗前后NT-proBNP、CK、CK-MB、cTnI含量比较(±s)

表3 两组患者治疗前后NT-proBNP、CK、CK-MB、cTnI含量比较(±s)

注:与同组治疗前比较,#P<0.05;与对照组治疗后比较,*P<0.05

0.88±0.48 0.27±0.13#0.91±0.53 0.28±0.13#组别 时间 例数 NT-proBNP(ng·L-1) CK(U·L-1) CK-MB(U·L-1) CTnI(μg·L-1)治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后38 38 38 38 306.32±129.44 156.05±64.99#331.97±125.19 181.03±67.80#344.92±130.40 120.871±37.29#*354.50±127.71 154.37±67.05#42.74±8.72 21.68±5.59#*40.95±7.77 25.37±6.16#

2.4 两组患者治疗前后血浆 hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA、SOD含量比较 治疗前两组患者血浆hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA、SOD 含量比较无统计学差异(P>0.05),治疗后两组患者血浆 hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA含量均较治疗前显著降低(P<0.05),且治疗组治疗后 hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA 含量低于对照组(P<0.05);同时,两组患者治疗后SOD含量均较治疗前升高(P<0.05),且治疗组治疗后SOD含量高于对照组(P<0.05)。见表4。说明炙甘草汤有显著抑制炎症和抗氧化应激的作用。

表 4 两组患者治疗前后 hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA、SOD 含量比较(±s)

表 4 两组患者治疗前后 hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA、SOD 含量比较(±s)

注:与同组治疗前比较,#P<0.05;与对照组治疗后比较,*P<0.05

组别 时间 例数 hs-CRP(mg·L-1) TNF-α(pg·mL-1) IL-6(pg·mL-1) MDA(μmol·L-1) SOD(U·mL-1)治疗组对照组52.42±8.43 125.08±37.82#*49.45±8.57 92.83±20.26#治疗前治疗后治疗前治疗后38 38 38 38 13.10±5.59 5.77±2.25#*12.52±5.12 7.84±3.26#17.66±3.44 6.32±2.71#*18.71±4.59 8.32±4.01#57.74±12.64 23.29±6.79#*59.43±12.79 34.63±6.63#11.79±4.98 5.11±1.74#*12.40±4.17 6.98±1.76#

2.5 安全性指标 两组患者治疗前、后均进行三大常规、肝肾功能及电解质检查,各指标均无明显异常。治疗组1例患者服用中药后出现恶心、腹泻,2d后自行缓解,故未停药或减量。两组不良反应情况比较无统计学差异(P>0.05)。

3 讨论

中医学中无VMC这一病名,根据临床表现属于“心悸”“怔忡”“胸痹”“虚劳”等范畴。患者起病前 1~2周常有呼吸道或消化道病毒感染病史,预后差别亦较大,约50%患者可获临床痊愈,20%患者遗留不同程度的器质性心脏病变,如心律失常、扩张型心肌病、心力衰竭等[7]。《素问·刺法论》云:“正气存内,邪不可干。”《素问·评热病论》云:“邪之所凑,其气必虚。”叶天士[8]《温热论》云:“温邪上受,首先犯肺,逆传心包。”患者多素体亏虚,腠理疏松,卫外不固,外感邪毒从口鼻而入,伤及肺之气阴,肺失宣降;邪毒内侵,由表入里,搏于血脉,耗伤气血,邪客于心,伤心之胞络,心失所养,发为本病。正如《景岳全书·怔仲惊恐》所云:“凡此者,即皆怔忡之类,此证惟阴虚劳损之人乃有之。”[9]笔者认为,本病病位在心,与肺、脾、肾有关,以耗气伤阴为主要病机演变。目前临床上针对该病尚无特效的西药治疗方法,且药物不良反应较多,而中医药治疗VMC具有较好疗效,并有多靶点、多途径的优势。炙甘草汤出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治下》原文第177条:“伤寒脉结代,心动悸,炙甘草汤主之。”炙甘草汤证属于《伤寒论》太阳病变证,临床表现为感受外邪后因各种原因导致气血亏虚而出现的“脉结代,心动悸”等,这与现代医学所认识的VMC在发病机制及临床表现方面非常相似。炙甘草汤滋阴养血、通阳复脉,笔者运用该经方辨治气阴两虚型VMC的疗效显著。炙甘草汤中重用炙甘草为君药,甘温益气、缓急养心;生地、麦冬、麻仁、阿胶滋阴养血,资生化之源;人参、大枣健脾益气,共为臣药;桂枝、生姜、清酒为佐,以温心阳、通血脉。诸药合用,甘润、辛燥并用,温而不燥,滋而不腻,益心气、补心血、滋心阴、温心阳,使气血充沛,血脉畅通,脉始复常,故又名复脉汤。本研究发现常规治疗基础上加用炙甘草汤辨治VMC可显著改善症状,临床疗效优于单用西药,且无明显不良反应。

VMC发病机制复杂,目前广大学者普遍认同以下3个方面:(1)病毒直接侵犯心肌:病毒直接侵犯心肌细胞,产生大量蛋白酶2A,后者破坏心肌细胞的主要骨架蛋白,导致心肌细胞进一步溶解坏死[10]。(2)细胞免疫应答:VMC过程中自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞以及巨噬细胞过度激活,促进大量炎性细胞因子释放,包括 IL-1、IL-6、TNF-α等,发生级联放大反应,加重心肌细胞损伤[11]。(3)氧化应激:病毒感染后机体产生大量氧自由基,使心肌细胞处于严重的缺血缺氧状态,能量代谢异常,从而诱发心肌细胞的广泛破坏、溶解,细胞核受损、胞内RNA和(或)DNA断裂[12]。心肌酶和cTnI是临床上用于反映心肌细胞损伤的标志物。心肌酶参与心肌细胞内能量代谢,其中CK及CK-MB灵敏度及特异度最高;cTnI参与心肌细胞骨架结构形成,反映心肌微小损伤。研究证实,VMC患者血中CK、CK-MB和cTnI水平显著增高[13-14]。NT-proBNP水平可以准确反映心脏受到的牵张力,炎症浸润使牵张力升高,激活心肌细胞合成、释放NT-proBNP。本研究发现,治疗后两组患者NT-proBNP、CK、CK-MB、cTnI均较治疗前明显降低,且治疗组CK、CK-MB下降幅度优于对照组,说明炙甘草汤可显著减少VMC心肌细胞损伤,促进心肌细胞修复。hs-CRP是一种急性炎症反应蛋白,其血浆浓度反映心肌炎症反应程度[15]。TNF-α主要由单核巨噬细胞分泌,是体内重要的炎症与免疫调节因子,过度激活可引起免疫损伤,导致心肌细胞的坏死和炎性细胞的浸润[16]。有研究指出,发生VMC时,降低TNF-α的表达可对心肌细胞产生保护作用[17]。IL-6是一种糖蛋白,在病毒刺激下以单核细胞为主的免疫活性细胞大量产生、释放IL-6,过度的免疫应答可促发炎症反应,与心肌炎的加重相关[18-19]。MDA为过氧化脂质代谢产物,反映心肌氧化应激损伤的程度[20]。SOD可直接清除自由基,减少心肌细胞凋亡[21]。研究发现,VMC时病毒感染激活体内氧化应激反应,患者MDA含量升高,SOD含量降低[22]。本研究发现,治疗后两组患者血浆 hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA 含量均较治疗前降低,而SOD含量均较治疗前升高,且治疗组明显优于对照组。

综上所述,常规治疗基础上加用炙甘草汤辨治VMC疗效显著,可显著改善患者的临床症状,减少心肌细胞损伤,可能是通过抑制体内炎症和抗氧化应激两条途径发挥作用,值得进一步研究及推广。

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