帕瑞昔布与地佐辛超前镇痛对肝炎肝硬化患者术后镇痛及凝血功能的影响

卢敬利 郑 翔

作者单位：浙江省临海市第一人民医院麻醉科（临海 317000）

围手术期镇痛是外科手术较为关注问题之一，临床上一般予以非甾体类抗炎药进行超前镇痛对术后切口疼痛进行有效控制[1]，目前最为常见的药物为帕瑞昔布，但多数患者仍存在镇痛不理想问题。近年来一种新型阿片受体混合激动-拮抗剂地佐辛与帕瑞昔布联合进行超前镇痛，取得较好镇痛效果[2]。肝炎肝硬化患者体内对镇痛药物的药代动力学显著异于肝功能正常人群，患者术前超前镇痛联合应用帕瑞昔布与地佐辛的镇痛效果变化情况尚未见临床报道[3]。同时肝炎肝硬化患者机体凝血功能降低，应用非甾体类抗炎药（NSAID）帕瑞昔布以及地佐辛是否会进一步抑制凝血功能也存在争议[4]。因此本研究评估帕瑞昔布联合地佐辛超前镇痛对肝炎肝硬化患者术后镇痛效果及凝血功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年2月—2018年2月在浙江省临海市第一人民医院行腹部手术的肝炎肝硬化患者96例，其中男47例，女49例；年龄43～68岁，体质量45～68kg，均签订知情同意书，本研究经本院伦理委员会审核通过。所有患者依据随机数字表法随机分为三组（联合组，帕瑞昔布组，对照组）每组32例。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）本研究肝炎肝硬化诊断标准依据2000年西安会议制定的《病毒性肝炎防治方案》[5]；（2）患者肝功能 Child 分级[6]为 A级且麻醉ASA评级[7]为Ⅰ～Ⅲ级；（3）均接受腹部手术；（4）手术时间不超过 6h。排除标准：（1）合并有心、肺、肝、肾等重要脏器功能障碍；（2）既往有消化道溃疡和支气管哮喘病史；（3）存在严重凝血功能障碍或血液系统疾病以及术中出血量大于800mL；（4）对本研究所用帕瑞昔布与地佐辛药物过敏；（5）术前1个月内使用阿司匹林或华法林等抗凝药物。

1.2 方 法 所有患者术前均予以纠正水电解质酸碱失衡、改善肝功能、扩充血容量等对症处理，常规禁饮禁食8h，手术前30min所有患者均肌注阿托品0.5mg及苯巴比妥0.1g。常规开放静脉通路、吸氧，常规监测呼吸频率（RR）、心率（HR）、血压（BP）、心电图（ECG）、动脉血氧饱和度（SpO2）。各组处理分别为：联合组麻醉诱导前10min静注帕瑞昔布40mg（规格：40mg/瓶，美国辉瑞制药有限公司生产，批号85820004）与地佐辛（规格：5mg/mL，扬子江药业集团有限公司生产，批号14070341）5mg；帕瑞昔布组麻醉诱导前10min单用帕瑞昔布40mg静注；对照组麻醉诱导前10min予以生理盐水2mL静注。

麻醉诱导各组患者均采用丙泊酚（商品名：得普利麻，规格：10mg/mL，英国阿斯利康制药有限公司生产，批号EA008）以及瑞芬太尼（商品名：瑞捷，规格：1mg/瓶，宜昌人福药业有限责任公司生产，批号6130614）靶控输注，维持效应部位浓度分别为3～6μg/mL和3～6ng/mL。静注顺式阿曲库铵（规格：10mg/瓶，江苏东英药业有限公司生产，批号10090213）0.15mg/kg，待患者完全肌松后予以气管插管并呼吸机辅助呼吸，具体参数：VT 8～10mL/kg，吸呼比 1：2，呼吸频率 10～12bpm，维持 PETCO2在 35～45mmHg（1mmHg=0.133kPa）范围。手术结束前 10min停用全部麻醉用药，并予以4mL/min流量氧气冲洗气道。三组患者手术结束后均送入恢复室观察，待达到拔除气管导管指征后，予吸痰后拔除气管导管。三组患者术后均未使用镇痛泵。

1.3 观察指标

1.3.1 镇痛效果评估指标 分别于术后即刻（T0）、术后 1h（T1）、2h（T2）、4h（T3）、12h（T4）五个时间点，记录三组患者疼痛视觉模拟评分[8]（VAS）、视觉模拟镇静评分[9]（Ramsay）及外周静脉血β-内啡肽（β-EP）水平差异。（1）VAS评分：0分为自觉无痛或稍有疼痛，能安定配合；1～2分自感轻度疼痛，但可忍受；3～4分为中度疼痛，忍受困难，难以有效配合；5～10分为重度疼痛，不能忍受。本研究以0～4分判断为镇痛有效。（2）Ramsay镇静评分：1分为患者烦躁不安；2分为表情安静，配合合作；3分为患者嗜睡，但仍能听从指令；4分为患者处于浅睡眠状态，用力呼喊能唤醒；5分患者处于中度睡眠状态，呼吸反应迟钝；6分为患者处于深睡状态，用力呼喊不醒。（3）β-EP检测：三组患者在上述五个时间点抽取外周静脉血3～5mL置于试管中，在4℃环境温度下以3000r/min速度离心10min，取上层血清待测，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定样本中血清β-EP浓度，试剂盒购自美国Sigma公司（批号），操作步骤按照说明书进行。

表1 三组肝炎肝硬化患者一般资料比较（±s）

注：联合组使用帕瑞昔布+地佐辛；帕瑞昔布组单用帕瑞昔布；对照组予生理盐水

组别联合组帕瑞昔布组对照组F/χ2 值P值例数32 32 32年龄（岁）54.3±9.8 52.7±10.2 53.2±9.6 4.658 0.098性别比男 女16 15 16 16 17 16 3.726 0.177体质指数（kg/m2）18.1±2.2 17.9±2.6 18.6±2.8 4.527 0.119白蛋白（g/L）33.4±1.8 34.1±2.0 38.6±2.2 4.816 0.089高血压病史（%）53.1（17/32）50.0（16/32）46.9（15/32）4.617 0.103糖尿病史（%）37.5（12/32）40.6（13/32）37.5（12/32）4.767 0.093

1.3.2 凝血功能评估指标 所有患者分别在术前及术后4h抽取外周静脉血，测定三组患者凝血酶原时间（PT）、激活部分凝血酶原时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原浓度（Fib）及血小板聚集率。

1.3.3 围手术期苏醒相关指标 分别记录三组患者手术时间、苏醒时间、拔管时间和苏醒期躁动[10]发生率。

1.4 不良反应 术后记录三组患者相关不良反应的发生率，包括尿潴留、恶心呕吐、反酸胃痛、消化道出血等。

1.5 统计学方法 应用SPSS15.0软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s） 表示，组间比较采用ANOVA检验，组内比较采用SNK检验方法。计数资料以百分率（%）表示，三组比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 三组患者年龄、性别、体质指数、肝功能及既往慢性病史等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 三组患者镇痛效果比较 同一时间点对照组VAS评分及外周血β-EP水平最高，帕瑞昔布组次之，联合组最低（P＜0.05），但三组 Ramsay镇静评分差异无统计学意义（P＞0.05）。随着术后时间延长，三组患者VAS评分、外周血β-EP水平及Ramsay镇静评分均差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 三组肝炎肝硬化患者术后不同时间点镇痛效果比较（±s）

表2 三组肝炎肝硬化患者术后不同时间点镇痛效果比较（±s）

注：与对照组相比，*P＜0.05；与帕瑞昔布组相比，△P＜0.05；VAS：疼痛视觉模拟评分；Ramsay：镇静评分；联合组使用帕瑞昔布+地佐辛；帕瑞昔布组单用帕瑞昔布；对照组予生理盐水

组别联合组T0 T1 T2 T3 T4帕瑞昔布组T0 T1 T2 T3 T4对照组T0 T1 T2 T3 T4例数32 VAS（分）Ramsay（分） 外周血 β-EP（pg/mL）1.8±0.3*△1.6±0.2*△1.7±0.2*△1.3±0.4*△1.4±0.3*△2.2±0.2 2.1±0.3 1.8±0.2 2.2±0.3 1.9±0.2 23.3±8.2*△21.1±7.6*△18.9±7.1*△19.4±6.5*△18.2±6.2*△32 3.7±0.5*3.4±0.3*3.5±0.2*3.6±0.4*3.3±0.3*2.4±0.3 1.8±0.2 2.2±0.3 2.1±0.3 1.9±0.2 32.2±6.9*30.4±7.4*29.9±7.0*31.8±6.2*29.5±5.6*32 5.3±0.4 5.8±0.5 5.2±0.2 5.7±0.2 5.9±0.1 2.3±0.2 2.0±0.3 2.1±0.3 1.9±0.3 1.8±0.2 42.2±6.9 45.2±7.4 44.1±7.0 39.8±6.2 38.4±5.6

2．3 三组患者凝血功能指标比较 PT、APTT、INR及Fib各指标手术前后三组间差异无统计学意义（P＞0.05），在同一组内 PT、APTT、INR 及 Fib各指标手前后差异无统计学意义（P＞0.05）。术前三组血小板聚集率差异无统计学意义（P＞0.05），术后联合组最低，帕瑞昔布组次之，对照组最高（P＜0.05）；术后同组血小板聚集率均显著低于术前差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 三组患者围手术期苏醒指标比较 三组患者手术时间、苏醒时间、拔管时间差异无统计学意义（P＞0.05），对照组苏醒期躁动发生率最高，帕瑞昔布组次之，联合组最低（P＜0.05），见表4。

表3 三组肝炎肝硬化术后患者凝血功能指标比较（±s）

表3 三组肝炎肝硬化术后患者凝血功能指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；PT：凝血酶原时间；APTT：激活部分凝血酶原时间；INR：国际标准化比值；Fib：纤维蛋白原浓度；联合组使用帕瑞昔布+地佐辛；帕瑞昔布组单用帕瑞昔布；对照组予生理盐水

组别联合组术前术后帕瑞昔布组术前术后对照组术前术后例数32 PT（s）APPT（s）INR Fib（s）血小板聚集率（%）13.3±0.8 13.6±0.5 31.1±1.2 33.4±1.8 1.1±0.2 1.1±0.1 3.2±0.5 3.3±0.6 68.1±2.2 53.4±1.8*32 12.7±1.2 13.0±0.4 32.5±1.6 34.1±1.4 1.0±0.1 1.1±0.1 3.1±0.4 3.1±0.5 67.9±2.6 54.1±2.0*32 13.2±0.9 13.4±0.6 33.0±1.8 33.6±1.2 0.9±0.1 1.0±0.1 3.1±0.5 3.2±0.4 68.6±2.8 60.6±2.2*

表4 三组肝炎肝硬化术后患者围手术期苏醒指标比较（±s）

表4 三组肝炎肝硬化术后患者围手术期苏醒指标比较（±s）

注：与对照组相比，*P＜0.05；与帕瑞昔布组相比，△P＜0.05；联合组使用帕瑞昔布+地佐辛；帕瑞昔布组单用帕瑞昔布；对照组予生理盐水

苏醒时间 手术时间 拔管时间 躁动发生率组别联合组帕瑞昔布组对照组例数32 32 32（min）12.6±3.9 11.7±2.3 12.1±3.4（min）177.6±45.8 160.1±51.3 164.8±43.6（min）51.3±9.8 50.4±8.6 46.6±10.1（%）6.3（2/32）*△9.4（3/32）*15.6（5/32）

2.5 三组患者术后不良反应比较 三组患者出现尿潴留、恶心呕吐、反酸胃痛、消化道出血等不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），且经过对症处理，均得到显著改善，无后遗症残留。

3 讨论

常用术前超前镇痛的NSAID类药物为帕瑞昔布钠与地佐辛，前者的镇痛病理生理机制是通过选择性抑制环氧化酶-2（COX-2）生成，阻断花生四烯酸转化成前列腺素E2，不仅在外周组织，而且在中枢神经系统两个方面均具有较好镇痛抗炎效果[11-12]。已有临床研究显示，术后静脉注射帕瑞昔布钠40mg镇痛效果至少持续6h以上，并且超前镇痛方式镇痛效果显著优于术后镇痛方式[13-14]。而地佐辛是阿片受体混合激动-拮抗剂，其镇痛机制为通过激动中枢神经系统κ受体，起到较好的中枢镇痛，同时也可产生轻度镇静作用，而同时对μ受体则存在激动-拮抗双向调节作用，会引起较轻的呼吸抑制副作用[15-16]。研究显示，地佐辛术前静脉注射5mg，能有效缓解术后疼痛，镇痛时间延长持续6h以上[17]。

目前临床为强化术后镇痛效果常将帕瑞昔布钠与地佐辛在术前超前镇痛时联用[18]。对于肝炎肝硬化患者术前超前镇痛的方案由于肝炎肝硬化患者药物清除速度降低，血药浓度保持在较高水平，因此镇痛时间及效果可能会较肝功能正常患者显著延长[19]。同时肝炎肝硬化患者的凝血功能存在异常，NSAID类药物可能会进一步影响凝血系统[20-21]。因此目前临床对于肝炎肝硬化患者术前超前镇痛药物使用方案上存在较多争议，本研究以肝炎肝硬化患者最常见的术式腹部手术为研究对象，评估帕瑞昔布钠与地佐辛联用的疗效及安全性，为肝炎肝硬化患者手术超前镇痛方案运用提供临床经验。

本研究结果显示，同一时间点对照组VAS评分及外周血β-EP水平最高，帕瑞昔布组次之，联合组最低，表明帕瑞昔布钠与地佐辛联用的患者能确保患者术后具有更好的镇痛效果[22]。同时随着术后时间延长直至术后12h，三组患者VAS评分以及外周血β-EP水平均无显著差异，联用组患者的镇痛效果持续性较好，能保证12h的有效镇痛作用。三组的Ramsay镇静评分在任意时间点均无显著差异，且均在较好的镇静状态，这显示帕瑞昔布钠与地佐辛联用不会导致肝炎肝硬化患者由于过度镇静而掩盖病情变化，这与既往的研究结果也是相一致的[23-24]。同时本研究显示，在围手术期联合组患者的躁动发生率最低，镇静效果更佳。进一步分析显示包括PT、APTT、INR及Fib等各项凝血功能指标术前与术后三组间均无差异（P＞0.05），同组内各指标术前与术后也均无差别（P＞0.05），表明帕瑞昔布钠与地佐辛联用未对凝血功能造成影响。术后联合组血小板聚集率最低，但仍在安全水平，研究过程中未发现消化道出血事件。研究中显示，各组患者的围手术期指标以及不良反应发生率均无显著差异（P＞0.05），因此帕瑞昔布钠与地佐辛联用对于肝炎肝硬化患者的安全性较好。

综上所述，肝炎肝硬化患者术中应用帕瑞昔布与地佐辛进行超前镇痛对术后镇痛质量更佳，对凝血功能无影响，且安全性均较好。然而本研究的样本量仍偏小，因此结果仍需要多中心、大样本量的临床研究来验证。