复方苦参注射液联合放疗治疗恶性肿瘤骨转移Meta分析

沈凤飞 黄 宏 郭凯波 阮善明 沈敏鹤

作者单位：1浙江中医药大学第一临床医学院（杭州 310053）；2浙江中医药大学基础医学院（杭州 310053）；3浙江中医药大学附属第一医院肿瘤科（杭州 310006）

中医药有增效、减毒的作用，目前已有多种中药复方、中药注射液被用于恶性肿瘤的癌性疼痛治疗[1]。复方苦参注射液（compound kushen injection，CKI）在缓解癌痛（尤其是骨转移性癌痛）方面有着独特的疗效[2-3]，并可直接抑制肿瘤生长，有效减少放疗引起的不良反应。本文应用Meta分析方法，对CKI联合放疗治疗骨转移的疗效进行综合评价。

1 材料与方法

1.1 文献检索策略 中文以“苦参”、“岩舒”、“放疗”、“放疗”、“肿瘤”、“癌症”为主题词分别组合，英文以“kushen”、“compound kushen injection”、“radiotherapy”、“radiation therapy”、“cancer”、“tumor”为主题词分别组合，计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP、Wan-Fang、CBM 等 数据库，搜集复方苦参注射液联合放疗治疗恶性肿瘤骨转移的相关临床研究，检索时限为从各个数据库建库时间至2018年5月31日。

1.2 选择标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究对象：恶性肿瘤骨转移患者，原发病灶经病理学或细胞学诊断，骨转移病灶由X 线摄片、CT 或 MRI、ECT 等影像学检查证实；（2）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；（3）干预措施：试验组应用苦参注射液联合放疗，对照组应用单纯放疗；（4）纳入文献至少包含一个主要结局指标。

1.2.2 排除指标 （1）未明确或无骨转移的恶性肿瘤患者；（2）无对照试验及临床对照试验（clinical controlled trial，CCT）；（3）试验组与对照组基线水平差异较大无法比较的研究；（4）结局指标不明确或缺失的研究；（5）重复发表的研究。

1.2.3 结局指标 主要结局指标：（1）疼痛缓解情况：采用口头叙述法（VRS）或数字评估法（NRS）或视觉类比量表（VAS）可将疼痛分为3个不同的强度，即轻度疼痛、中度疼痛、重度疼痛，疼痛有效缓解评定主要有以下两种方法[4]：①显效（疼痛减轻2度以上）、中效（疼痛减轻约1度），②完全缓解（疼痛完全消失）、部分缓解（疼痛明显减轻，睡眠基本不受干扰，能正常生活），疼痛治疗有效率=（完全缓解+部分缓解+显效+中效）/总例数×100%、疼痛完全缓解率=（完全缓解+显效）/总例数×100%；（2）骨转移病灶控制情况：根据X线摄片、CT或MRI、ECT等影像学评定病灶控制有以下2种情况[5：完全缓解（溶骨性病灶完全消失至少维持4周）、部分缓解（溶骨性病灶部分缩小、钙化或成骨性病灶密度减低，至少维持4周），骨转移病灶控制率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。次要结局指标：（1）1 年生存率；（2）KPS评分（Karnofsky，功能状态评分）；（3）不良反应：白细胞下降发生率。

1.3 研究筛选 2位研究员独立检索文献，依据纳入标准和排除标准，通过阅读文献文题、摘要及全文，排除不相关文献；若相关文章中重要信息不全面，且与作者联系无果者，应直接剔除；如有分歧可通过讨论或咨询第三方裁决。

1.4 资料提取及文献质量评价 数据资料提取主要包括文题、作者，发表日期，发表杂志等一般性资料以及研究对象的基本资料（年龄、性别等）、干预措施、结局指标、随机分组方法等。然后由2名评价员根据Cochrane系统评价手册5.1.2版中的质量评价标准，对纳入的文献进行方法学评价，其中包括随机分配方法、分配隐藏情况、有无盲法、数据完整度、有无选择性报道和其他偏倚等，交叉核对，如有争议，通过双方讨论或交由第三方解决。

1.5 统计学方法 应用Cochrane协作网RevMan 5.2软件对纳入文献进行Meta分析。计数资料应用相对危险度（relative risk，RR）表示合并效应量，计量资料的合并效应量则采用均数差（mean difference，MD），并计算各自的 95%置信区间（confidence interval，CI）。各个研究之间的异质性检验采取χ2检验，若P＞0.1且I2≤50%时，说明研究间差异较小，采用固定效应模型，否则选用随机效应模型。当异质性较大时，应进行亚组分析或敏感性分析，以进一步明确异质性的来源。最后用倒漏斗图呈现文献潜在的发表偏倚情况。

2 结果

2.1 纳入的文献情况及方法学质量评价 按照纳入和排除标准，初步检索出675篇相关文献。通过查看文题和摘要，删除重复发表等不合格文献后，初步纳入文献328篇，然后阅读全文，最后纳入10篇文献[6-15]。各纳入文献的基本特征、方法学质量评价分别见表1-2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 疼痛缓解情况 有8个研究[8-15]报道了疼痛治疗有效率及疼痛完全缓解率。异质性检验显示，疼痛治疗有效率（P=0.19，I2=29%）、疼痛完全缓解率（P=0.69，I2=0%）两组组间均无统计学差异，遂采用固定效应模型分析。疼痛治疗有效率RR为1.15[95%CI（1.06，1.24），P=0.0007]，疼痛完全缓解率 RR 为 1.57[95%CI（1.13，2.16），P=0.006]，试验组疼痛缓解情况均高于对照组，见图1。

2.2.2 骨转移病灶控制情况 仅有2个研究[6-7]报告了骨转移病灶控制率。异质性分析显示两组组间差异无统计学意义（P=0.96，I2=0%），拟采用固定效应模型，Meta分析结果提示，试验组较对照组可提高骨转移病灶控制率 [P＜0.0001，RR=1.46，95%CI（1.22，1.74）]，见图2。

2.2.3 1年生存率 有3个研究[6-7，12]报道了1年生存率。异质性检验显示两组组间无统计学差异（P=0.65，I2=0%），遂采用固定效应模型，结果提示试验组与对照组比较可提高1年生存率 [P=0.0003，RR=2.25，95%CI（1.45，3.49）]，见图3。

2.2.4 KPS评分 有5个研究[8，10-12]报道了KPS评分增加率。异质性分析显示两组组间差异无统计学意义（P=0.76，I2=0%），拟采用固定效应模型，Meta分析结果显示试验组在改善体力状况方面优于对照组[P＜0.00001，RR=1.65，95%CI（1.38，1.98）]，见图4。

表1 各纳入文献的基本特征

表2 纳入文献的方法学质量评价

图1 两组疼痛缓解情况Meta分析结果

2.2.5 不良反应 有 7 个研究[6-7，9，11-13，15]报告了白细胞下降发生率。异质性检验显示两组组间无统计学差异（P=0.10，I2=43%），遂采用固定效应模型，结果显示有统计学差异[P＜0.00001，RR=0.34，95%CI（0.24，0.47）]，说明在减少白细胞下降发生方面试验组优于对照组，见图5。

2.3 发表偏倚情况 将含“疼痛治疗有效率”结局指标的研究数据结果作漏斗图分析，图中以RR为横轴，SE（log［RR］）为纵轴，结果提示漏斗图左右不对称，表明纳入文献中存在一定的发表偏倚，见图6。

3 讨论

图2 两组骨转移病灶控制情况Meta分析结果

图3 两组1年生存率Meta分析结果

图4 两组KPS评分增加率Meta分析结果

图5 两组白细胞下降发生率Meta分析结果

图6 疼痛治疗有效率漏斗图

中医认为，骨转移癌其病因病机多以肾虚为本，痰瘀为标，治法宜化痰散结、补肾通络[16]。CKI主要从苦参和土茯苓中提取。《神农本草经》记载：“苦参，气味苦，寒，可除痈肿”；“土茯苓，气味甘、淡、平，无毒，治拘挛骨痛，恶疮痈肿。从中可以看出，CKI为祛邪之剂，治拟燥利痰湿，清热解毒”。无论是基于RCT[17]，抑或是基于真实事件研究（RWS）[18]，CKI都被证实有明确的抗肿瘤作用。基础实验中发现CKI可通过影响细胞周期及凋亡（增加p16的蛋白表达、下调cyclin E的蛋白表达）、抑制肿瘤侵袭转移、抑制肿瘤血管生成等分子机制，对多种恶性肿瘤细胞有杀伤抑制作用[19]。目前尚缺少CKI对癌痛（包括骨转移性癌痛）直接作用机制的证据，其主要成分苦参碱及氧化苦参碱镇痛机制亦尚不清晰。有临床研究将CKI联合放疗治疗骨转移性癌痛[6-15]，并且止痛效果十分显著。然而目前尚无此方面的多中心、大样本临床试验或真实事件研究。有关CKI联合西医（包括双膦酸盐）治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的Meta分析[3，20]已有报道，其中，Yanju B等[3]开展了CKI联合放疗治疗恶性肿瘤骨转移的Meta分析，但存在一定的漏检及误检情况，且结局指标仅有疼痛治疗有效率、KPS评分以及白细胞下降发生率等。

Meta分析结果提示CKI联合放疗在缓解骨转移性癌痛、改善骨转移病灶、延长1年生存率、降低KPS积分和减少白细胞下降发生率等方面均显著优于单纯放疗。

这次研究共纳入10篇文献，总病例数为680例。其中试验组346例，对照组334例。纳入文献的研究类型多为单中心、小样本RCT。所有文献虽都提及“随机”字样，但仅有1篇文献根据“随机数字表法”进行随机分组；未描述分配隐藏；未使用盲法；不能排除偏倚风险，故纳入文献的方法学质量评价较低。再者，各文献间所应用的放疗方案、具体剂量以及治疗次数均不完全相同，这些情况都可影响研究间的同质性，从而导致研究的重复性差。因此，目前仍需大量多中心、大样本、高质量的RCT加以验证。（本文受到浙江中医药大学校级科研基金资助，项目编号：2018ZG23）