四种类型酒精性肝病对肝脏相关血液指标的影响

(皖南医学院附属铜陵市人民医院检验科，安徽 铜陵 244009)

酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化，严重酗酒者可诱发广泛肝细胞坏死，甚至肝衰竭[1]。近年来国内部分地区流行病学调查显示，酒精性肝病患病率为4.87%～10.99%[2-4]。目前我国酒精性肝病发病率仅次于病毒性肝炎，位居肝病第二位，甚至在某些地区可能超过病毒性肝炎的发病率。为了探讨酒精性肝病对肝脏血清标志物、血细胞及凝血参数的影响，特收集住院的酒精性肝病患者137例资料，并选择同期住院的非酒精性肝病患者37例作为对照组，探讨和分析酒精性肝病的致病生理和病理机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2013年1月至2018年12月在铜陵市人民医院住院治疗、出院主诊断或主要次诊断为酒精性肝病患者137例，其中男134例，女性3例，年龄24～94岁，平均(53.01±12.03)岁。按照酒精性肝病诊断标准，其中轻症酒精性肝病(Mild alcoholic liver disease,MALD)31例，酒精性脂肪肝(Alcoholic fatty liver,AFL)26例，酒精性肝炎(Alcoholic hepatitis, AH)27例，由于目前现有临床诊断中很难区分肝纤维化和肝硬化，故本研究统称为酒精性肝硬化(Alcoholic cirrhosis, AC)53例。排除标准：嗜肝性病毒感染、药物及中毒性肝损伤、自身免疫性肝炎、急性酒精中毒、恶性肿瘤及心脑血管等重大疾病者。对照组为同期住院的非酒精性肝病37例，男性36例，女性1例，年龄为23～77岁，平均(49.51±14.27)岁，无肝炎、无贫血及血液系统及其他重大疾病的外科择期手术的患者，酒精性肝病与对照组在性别及年龄方面比较，差异没有统计学意义(P>0.05)，该研究均经患者或家属知情同意且经本院伦理委员会批准。

1.2 标本采集及项目检测

采空腹12 h以上静脉血，分别检测肝功能等指标包括总胆红素(TBIL)、未结合胆红素(UCB)、结合胆红素(UBIL)、总蛋白质(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)、谷氨酰氨基转肽酶(γ-GT)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、葡萄糖(GLU)；血常规指标包括白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)、血细胞压积(HCT)、血小板计数(PLT)、平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白(MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、红细胞体积分布宽度标准差(RDWSD)及变异系数(RDWCV)；凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)及凝血酶原活动度(PTA)测定。

1.3 仪器及试剂

生化标志物采用Siemens adiva2400全自动生化分析仪及配套试剂检测；全血细胞计数采用Sysmex XN-3000血细胞分析仪及配套试剂检测；凝血酶原时间采用Stago血凝仪及配套试剂检测。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计进行统计学分析，同一个项目所有组参数符合正态分布，使用均数±标准差表示，多组间均数比较先进行单因素ANOVA方差分析，并采用Student-Newman-Keuls进行两两比较；对于非正态分布参数采用中位数和四分位数M(P25,P75)表示，多组间采用Kruskal Wallis进行秩和检验，两两比较Mann-Whitney U检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肝脏功能标志物的检测结果

所有四种酒精性肝病患者的ALT、AST、AKP、γ-GT均高于对照组，AC组ALT低于其他三组(P<0.05)。AC组年龄、AST/ALT大于其他组，血清TP、ALB、A/G低于其他组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 血尿酸、血糖、血脂的检测结果

MALD组、AH组和AC组血糖高于对照组，AFL组UA高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。AC组TC、TG低于其他三个酒精性肝病组和对照组，且HDL-C低于MALD组和AFL组，LDL-C低于MALD组、AH组和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 全血细胞计数的检测结果

MALD组、AFL组和AC组MCV高于对照组，四组酒精性肝病组MCH高于对照组，AC组RDWSD、 RDWCV高于其他三个酒精性肝病组和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；AC组RBC、HGB、HCT均低于其他三个酒精性肝病组和对照组，AC组和AFL组PLT低于AH组和对照组，且AC组进一步低于AFL组，差异均有统计学意义(P<0.05)；除AFL组NEUT低于对照组，四组酒精性肝病WBC、NEUT之间以及与对照组比较，差异没有统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4 凝血标志物的检测结果分析

AFL组PT和INR高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。AC组PT和INR均高于其他三个酒精性肝病组和对照组，PTA低于其他三个酒精性肝病组和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 四种类型酒精性肝病和对照组血清生化标志物的检测结果分析

与对照组比较，aP<0.05；与肝硬化组比较，bP<0.05；与肝炎组比较，cP<0.05；与脂肪肝组比较，dP<0.05
MALD：轻症酒精性肝病；AFL：酒精性脂肪肝；AH：酒精性肝炎；AC：酒精性肝硬化

表2 四种类型酒精性肝病患者血细胞及凝血标志物的检测结果分析

与对照组比较，aP<0.05；与肝硬化组比较，bP<0.05；与肝炎组比较，cP<0.05
MALD：轻症酒精性肝病；AFL：酒精性脂肪肝；AH：酒精性肝炎；AC：酒精性肝硬化

3 讨 论

酒精性肝病是超过5年以上长期、大量的饮酒所造成一种慢性肝脏损伤的疾病。烈性白酒一般是通过胃和肠黏膜等吸收并积聚到血液和组织器官中，其中胃可吸收10%～20%，小肠吸收75%～80%， 90%需肝脏氧化代谢。乙醇在肝细胞胞质中先被乙醇脱氢酶、微粒体氧化酶和过氧化氢酶氧化为乙醛，然后进一步被线粒体中乙醛脱氢酶氧化为乙酸[5]。肝脏代谢能力有限，过多乙醛在肝脏内积聚。而乙醛具有高度反应性，可以形成各种蛋白质和DNA加合物[6]，可引起酶失活、DNA修复蛋白功能障碍、氧化应激反应及线粒体破坏等损害肝细胞；还可以通过免疫反应引起肝脏组织细胞炎症、坏死及纤维组织增生[7]。

所有四组酒精性肝病患者ALT、AST、AKP、γ-GT均高于对照组，且AC组AST/ALT高于其他三个ALD组和对照组。有资料显示[8]：ALT主要存在于肝细胞的胞浆中，细胞内浓度约是血清1 000～3 000倍，只要有1%肝细胞被破坏，就会使其血清浓度升高1倍；肝细胞轻度病变时，仅胞浆型AST同工酶释放入血；当病变严重时，线粒体型AST同工酶也相继释放入血中；长时间大量摄入乙醇后，可引起肝细胞微粒体释放γ-GT；也可导致肝脏及小肠黏膜渗出大量ALP。只要肝细胞受损或细胞坏死时，这些酶就会释放入血液中，引起血清中肝脏酶学指标的升高。正常情况下，衰老红细胞破坏产生的胆红素需经肝脏解毒和排泄，当酒精性肝病导致肝细胞发生损伤或破坏时，肝细胞对未结合胆红素的摄取、结合或对结合胆红素的排泄减少，进而导致血清中TBIL和CBIL均高于对照组[9]。

过量摄入的乙醇在体内优先于脂肪代谢，且其代谢产物乙酸抑制脂质氧化，促进脂肪合成；乙醇还能刺激下丘脑引起神经内分泌紊乱，增加食欲等；脂肪过多超过肝脏的代谢能力，可引起其在肝细胞内储存而导致脂肪肝；蛋白质同期也会摄入过多也可造成血清尿酸增高， 四组ALD血清尿酸均高于对照组。人体血清中白蛋白全部由肝脏合成，80%内源性胆固醇来源于肝脏，大部分HDL-C和LDL-C也均由肝脏合成。酒精性肝病时肝细胞受损后，蛋白质、血脂合成、转运和代谢等生理过程均会受到影响。当酒精性肝病进展至肝硬化期时，肝细胞经历了炎症、坏死和纤维化后，严重影响肝细胞正常功能[10]。本研究显示：AC组ALB、TP、A/G、TC、TG、HDL-C和LDL-C低于其他三组ALD和对照组。可能是由于持续饮酒导致肝细胞内游离脂肪酸的浓度高，引起氧化应激反应而损害肝细胞膜造成的。肝细胞器受损导致卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)产生减少或活性下降，与脂类代谢相关的激素水平的改变，使血脂及载脂蛋白合成减少和降解增多[11]。

长期大量摄入乙醇的酒精性肝病患者，乙醇及其代谢产物乙醛等超过人体的代谢能力而在体内积聚，也会引起人体血细胞计数的变化[12]。本研究显示：所有四组ALD的红细胞MCV均高于对照组，其中MALD、AFL、AC与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；所有四个ALD组PLT均低于对照组，另外AC的PLT进一步低于其他三个ALD组。所有四个ALD组MCH、RDWSD高于对照组，AC组的RBC、HGB、HCT、NEUT低于其他三个ALD组和对照组，AC组RDWCV高于其他三个ALD组和对照组。其机制可能是乙醇可以直接损害消化系统各器官的功能，影响胃、小肠和胰腺等吸收功能，导致肝细胞功能损伤，影响维生素B12、叶酸的吸收，核苷酸合成障碍，胞体增大，MCV增大[4]。肝细胞受损至肝纤维化和肝硬化时，可能会出现代偿性脾功能亢进，而脾功能亢进加快RBC、PLT和NEUT的提前破坏，进而造成血细胞的减少。另外本研究中AC组PT、INR高于其他三个ALD和对照组，而PTA低于其他三个ALD和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；其他三个ALD与对照组比较，差异没有统计学意义(P>0.05)。肝脏合成除组织因子和钙离子外的其余12种凝血因子，部分抗凝物质如抗凝血酶、蛋白C、蛋白S，纤溶酶原等也在肝脏内合成，同时能清除多种凝血及纤溶过程中的产物。酒精性肝病进展至肝硬化期患者由于肝细胞合成和清除功能障碍，各个方面的止血功能和抗凝功能都降低[13]。

综上所述，所有酒精性肝病均可造成肝脏酶谱的升高，当病情发展至肝硬化期后，可引起血清蛋白质、血脂及血细胞及凝血指标的改变。另据WHO统计，超过200种疾病或损伤与饮酒有关。长期大量饮酒者的头颈部、口腔、肺部、消化道、乳腺、膀胱等部位癌症的发生风险增加，还会导致酒精性心脏病、焦虑、情感障碍和精神分裂症等[14]。酒精性肝病重在预防，戒酒是治疗和预防其发生发展的关键。加强健康教育，鼓励全社会都不饮酒，预防和减少酒精性肝病的发生。