结直肠腺癌伴骨化生1例

王维维

【摘 要】目的：探讨结直肠腺癌伴骨化生一例的临床病理特征及可能发生机制，以提高对其罕见病理学现象的认识，并预测其可能的临床意义。方法：回顾性分析一例结直肠腺癌伴骨化生临床病理资料，并复习文献。结果：结直肠腺癌伴骨化生的发生机制很多，目前尚无统一定论。结论：结直肠腺癌伴骨化生的临床预后可能比较差，仍需随访资料证实。

【关键词】结直肠腺癌;骨化生;异位

【中图分类号】R394.2【文献标识码】A【文章编号】1005-0019（2019）11--02

患者男性，75歲，因“ 便秘8月，确诊肠癌3天 ”入院。肠镜检查，见“直乙交界距肛齿状线15cm一肿块，表面有渗出，质脆，边界清，占肠腔2/3，管腔狭窄，内镜不能通过”。活检病理回报：1.乙状结肠腺癌。影像诊断CT： 临床提示“直肠癌”：直肠乙状结肠区管壁局部增厚，考虑肠癌所致;病灶突破浆膜。实验室检查：癌胚抗原（CEA）5.5ng/mL升高、癌抗原199（CA199）70.6U/mL升高。择期手术治疗。

病理检查：结直肠癌根治术后切除标本：肠管一段，长15cm，周径4-5.5cm，距一端切缘3.5cm，另一端切缘10cm，见一溃疡型肿块，大小4.5*2.5cm，切面灰白质中，肉眼累及至全层。癌组织呈大小不等，形状不规则的腺管状或筛状排列，浸润至外膜，癌细胞柱状或立方状，大小不一，核圆形、卵圆形，核仁明显，可见病理性核分裂象。部分区粘液湖明显，粘液湖中可见癌细胞呈小腺管状漂浮。癌旁增生纤维组织中见成熟骨组织化生，骨组织周围可见骨母细胞。间质纤维化伴中等量淋巴细胞浸润。

病理诊断：乙状结肠中分化腺癌伴粘液腺癌，骨组织化生。溃疡型，大小4.5*2.5cm，浸润至浆膜层外脂肪组织。神经侵犯阳性。脉管内癌栓形成，两端切缘均为阴性，肠周淋巴结1/13阳性，另见3个癌结节。

随访：患者术后1年余，出现肺转移及臀部皮下转移。

讨论：异位骨化发生在结直肠比较罕见，查阅国外文献自1939年至今共计20例，诊断均为结直肠腺癌伴异位骨化生。男女比例11：9。年龄跨度比较大（29-90岁），平均年龄58.6岁。这些病例60%发生在直肠，18例诊断为中分化腺癌，其中4例伴有粘液腺癌，2例诊断为粘液腺癌。

目前结直肠腺癌发生异位骨化的细胞来源不明。Byard RW等[1]研究认为结直肠腺癌与异位骨组织之间的细胞只有间质纤维母细胞，所以异位骨细胞可能来源于癌细胞或者间质纤维母细胞。Plenge等提出肿瘤细胞直接转化为成骨细胞的假说，但未得到证实。而Randall JC等[2]研究表明碱性磷酸酶（BAP）染色在成骨细胞与纤维母细胞表达阳性，而肿瘤细胞表达阴性。BAP是由骨质分泌出来的，是成骨细胞的表型标志物之一。由此推断，骨细胞可能来源于间质纤维母细胞。目前后者更广泛被人接受。

异位骨细胞形成过程存在争议。Imai N等[3]认为骨形成蛋白（BMPs）与异位骨化直接相关。BMPs是一组具有诱导骨和软骨形成能力的生物活性蛋白，是成骨细胞分化的关键通路成分[4]。Imai N证实了肿瘤细胞主要产生BMP-5和BMP-6，可诱导周围间质纤维母细胞分化成前骨细胞和表达BMP-2和BMP-4的成骨细胞，直接形成异位骨组织。Javelaud D及Desmoulière A，[5]认为转化生长因子B（TGF B）通路是异位骨形成的关键因素，TGFB通路可诱导胶质瘤相关癌基因蛋白（gliomaassociated oncogene protein-2）和平滑肌肌动蛋白（SMA）生成。在Huang RS等[12]的研究中，gliomaassociated oncogene protein-2 在肿瘤细胞和间质纤维母细胞均表达，而SMA仅在间质纤维母细胞中表达，在肿瘤细胞不表达。TGF B通路活化又促使BMP-2表达增强。进一步证实BMPs的重要作用。Haque等研究表明骨化生好发生在粘液腺癌，与黏蛋白有关。M.Alper等[6]认为间质炎症细胞浸润与异位骨形成有关。Pervatikar等[7]认为异位骨化与肿瘤细胞生长迅速，导致肿瘤缺血坏死，发生营养不良性钙化，进而发生骨化。由此可见，异位骨形成机制很多，可能是一种或多种因素共同作用的结果。目前尚无统一的定论。

结直肠腺癌伴异位骨化预后也很有争议，以往多数学者[8]认为此表现仅是一组织学现象，与预后无关。而Dukes等[9]认为伴有异位骨化的结直肠腺癌反而可能预后更好。Bentley H等研究表明肿瘤细胞过表达BMP6，可能提示与肿瘤的侵袭活性和转移潜能有关。Matsumoto等[10]和Jiro Shimazaki等[11]分别报道的病例术后进展迅速，预后较差。本例患者为IVA期患者，肿瘤侵袭肠浆膜外，术后一年即发生肺及臀部转移，预后亦较差。由此推断，伴有异位骨化的患者其肿瘤侵袭活性可能更强，临床预后更差，但进一步研究需要更多的临床随访资料。

参考文献

Byard RW， Thomas MJ，Osseous metaplasia within tumors.A review of 11 cases.Ann Pathol ， 1988，8：64-66

Randall JC，Moms DC，TomitaT，et a1.Heterotopic ossification：a case report of immunohistochemical observations[J].HumPathol，1989，20：86—88.

Imai N， Iwai A， Hatakeyama S ，et al， Expression of bone morphogenetic proteins in colon carcinoma with heterotopic ossification.Pathol Int 2001，51：643–648.